治疗ALK融合突变的相关的药物选择比较多，包括阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼、安罗替尼7种，不少都获得了CSCO 指南1（A）类证据推荐，本文对这些药物的用药信息进行了盘点，供专业人士参考。 ALK融合突变是非小细胞肺癌常见驱动基因突变之一，因其靶向药使用时间长，平均生存期长，也被戏称为“钻石突变”。由于ALK融合突变发生概率仅5%-7%左右，可遇而不可求，有此突变的患者可以说非常幸运。 其中具有代表性的包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中普遍存在的 NPM-ALK 融合，非小细胞肺癌（NSCLC）中常出现的 ALK-EML4 融合，炎性肌纤维母细胞性肿瘤（IMT）的TPM3-ALK、TPM4-ALK 融合，神经母细胞瘤（NB）中的 ALK F1174L 突变等，另外在肾癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、食管癌和卵巢癌等疾病中也可偶尔出现 ALK 基因的突变。 目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有4种：荧光原位杂交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术、针对融合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）和二代测序（NGS）。 克唑替尼 赛可瑞，Crizotinib 克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括 ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）和 RON。 企业名称：辉瑞 中国获批时间：2013.01.22 是否纳入医保：医保乙类 药品规格：250mg 售价范围：10300-143800元 医保适用症：限间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。 用法用量：使用前需证明ALK或ROS1阳性，每日两次整粒口服250mg，可补服（呕吐除外），间隔时间 > 6h。减量时第一次每日200mg*2，第二次每日250mg*1，不耐受时永久停服。肝损害患者、肾损害患者、合用CYP3A强抑制剂时需特别注意剂量。 药物相互作用：与酮康唑同服AUC0-INF 和 Cmax 值分别增加 216% 和 44%，与伊曲康唑同服AUC 和 Cmax 分别增加 57% 和 33%，与利福平同服稳态 AUC0-Tau 和 Cmax分别降低 84% 和 79%，与咪达唑仑同服增加了 3.7 倍。 注意事项： 1. 肝毒性：肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者频繁检测。 2. 胚胎毒性，遗传毒性，生殖毒性（女性患者用药后45天，男性患者用药后90天需有效避孕） 3. 心力衰竭、中性粒细胞减少症和白细胞减少症、胃肠道穿孔、影响肾功能 阿来/艾乐替尼 安圣莎，Alectinib 阿来替尼是/一种具有高度选择性的强效 ALK 和 RET 酪氨酸激酶抑制剂。 企业名称：罗氏 中国获批时间：2018.08 是否纳入医保：医保乙类 药品规格：150mg(按C30H34N4O2计) 售价范围：11000元 医保适用症：限间变性淋巴癌激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 用法用量：使用前需证明ALK阳性，每日两次整粒口服600mg，可补服（呕吐除外），间隔时间>6h。减量时按每次150mg递减，300mg每日两次的给药剂量不耐受时，应永久停服。肾功能受损无需调整剂量，重度肝功能受损剂量为每日两次 450 mg口服给药。 药物相互作用： 注意事项：间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，肝毒性，重度肌痛和肌酸磷酸激酶（CPK）升高，肾功能受损，心动过缓，光敏性，胚胎-胎儿毒性（男患女患3个月高效避孕），轻微影响驾驶和操作机器的能力。有遗传毒性、生殖毒性，可能有光毒性。 塞/色瑞替尼 赞可达，Ceritinib 塞瑞替尼为激酶抑制剂。抑制靶点包括 ALK、胰岛素样生长因子 1 受体（IGF-1R）、胰岛素受体（InsR）和 ROS1，对 ALK 的抑制活性最强。 企业名称：诺华 中国获批时间：2018.05.31 是否纳入医保：医保乙类 药品规格：150mg 售价范围：13000-16000元 医保适用症：限间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 用法用量：使用前需证明ALK阳性，每日同一时间随餐服用 450 mg，可补服（呕吐除外），间隔时间>12h。减量时按每次150mg递减，无法耐受每日随餐服用 150 mg 时停用。 注意事项：先天性长 QT 综合征避免使用本品，充血性心力衰竭、心动过缓、电解质异常或正在使用已知可延长 QT 间期的药物的患者，应定期监测心电图（ECG）及电解质。出现 QTc 间期延长伴尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状的患者需永久终止本品；避免与至心动过缓药物联用；胰腺炎；对驾驶及机器操作的影响轻微；育龄期女性终止治疗后 6 个月需高效避孕；有生殖毒性；可能导致 OT 间期延长。 布加/格替尼 安伯瑞，Brigatinib 布/格替尼为酪氨酸激酶抑制剂，对ALK、ROS1、胰岛素样生长因-子-1 受体（IGF-1R）、FLT-3 以及 EGFR 缺失和点突变等多种激酶具有体外抑制作用。 企业名称：武田制药 中国获批时间：2022.03.22 是否纳入医保：否 药品规格：90mg 售价范围：1166-2200元 用法用量：使用前需证明ALK阳性，前 7 天口服 90 mg，每日 1 次；然后增加剂量至口服 180 mg，每日 1 次。中断后需持续 7 天每日90 mg的剂量后再增量。不耐受60mg时永久停药。 药物相互作用：联合使用引起心动过缓的降压药时需谨慎；联合伊曲康唑时Cmax 增加21%，AUC0-INF 增加101%；联合吉非罗齐时Cmax 降低 41%，AUC0-INF 降低12%；联合利福平时 Cmax 降低 60%，AUC0-INF 降低 80%。 注意事项：发生过间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎重症，死亡；有心动过缓案例；发生过1-3级视觉障碍；发生肌肉疼痛、压痛或无力时检测是否有肌酸磷酸激酶（CPK）升高；3-4级胰酶升高；高血糖症；胚胎-胎儿毒性（女患用药后3个月，男患4个月有效避孕），给药1周内不哺乳；生殖毒性；对重度肝、肾损伤有影响 恩沙替尼 贝美纳，EnsartinibX-396 恩沙替尼为间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂。 企业名称：贝达药业 中国获批时间：2020.11 是否纳入医保：医保乙类 药品规格：25mg/100mg(按C26H27Cl2FN6O3计) 售价范围：1400元左右 医保适用症：适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 用法用量：使用前需证明ALK阳性，每日同一时间口服225mg，可补服（呕吐除外），间隔时间>12h。需减量时，第一次减量至200mg，第二次减量至 150 mg。 药物相互作用：避免与克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、阿扎那韦、茚地那韦等 CYP3A4 强抑制剂, 和利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、利福布汀等 CYP3A4 强诱导剂联用；避免与β—受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、可乐定及地高辛等致心动过缓药物联用 注意事项：有肝毒性；有皮肤毒性；可能发生重度胃肠道不良反应；肾毒性；间质性肺病（ILD）／非感染性肺炎；心动过缓；眼部疾病；影响神经系统；影响驾驶和机器操作能力；给药后男患女患3个月内避孕；有生殖毒性；给药后3个月停止哺乳 劳/洛拉替尼 博瑞纳，lorlatinib 洛拉/替尼为 ALK、ROS1 激酶抑制剂，对 TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKBTRKC、FAK、FAK2、ACK 激酶也具有体外抑制活性。 企业名称：辉瑞 中国获批时间：2022.04.28 是否纳入医保：否 药品规格：25mg 售价范围：24500元左右 用法用量：使用前需证明ALK阳性，每日口服100mg，可补服（呕吐除外），间隔时间> 4h。需减量时，第一次减量至75mg，第二次减量至50 mg。 药物相互作用：避免本品与氟康唑、伊曲康唑、维拉帕米或红霉素、咪达唑仑、安非他酮、甲苯磺丁脲、乙酰氨基酚、非索非那定、雷贝拉唑合用；联用利福平 AUCinf 下降 85%，Cmax 下降 76%；联用莫达非尼 AUCinf 下降23%，Cmax 下降22% 注意事项：重度肝、肾损害需调整剂量；合用强效 CYP3A 诱导剂有严重肝脏毒性风险；对中枢神经系统有影响；高脂血症；房室传导阻滞；间质性肺病/非感染性肺炎；高血压；高血糖；胚胎-胎儿毒性（女患6个月，男患3个月高效避孕） 安罗替尼 福可维，Anlotinib 企业名称：正大天晴 中国获批时间：2018.05 是否纳入医保：医保乙类 药品规格：按安罗替尼(C23H22FN3O3)计:12mg 售价范围：1500-2600元 医保适用症： 1.用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，对于存在表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 用法用量：每日早餐前口服12mg，连续2周，停药1周，即3周为一个疗程。补服间隔时间>12h。减量时，第一次减至10mg，第二次减至8mg。如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药。 药物相互作用：避免与奥美拉唑、利福平、环丙沙星、酮康唑合用 注意事项：中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠期及哺乳期妇女禁用；有出血风险；高血压；气胸；腹泻；牙龈口腔肿痛；手足综合征；QT 间期延长；基础肾功能不全慎用，需检测蛋白尿；高脂血症；癫痫发作；可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)可能致命；伤口愈合延缓；毒性有小动脉/微动脉动脉炎及其继发性改变，生殖毒性。 小结 第一代ALK抑制剂克唑替尼、二代药物色瑞替尼、艾乐替尼和三代药物劳拉替尼等已成熟运用于各个肿瘤的治疗方案中。但是治疗过程中易产生耐药性，多在用药后2年内出现，且容易伴有中枢神经系统的复发或进展，因此需要研制新一代的抑制剂投入使用。也可选择其他方案，如HSP90抑制剂可抑制HSP90和EML4-ALK的结合，MYC基因可上调ALCL肿瘤细胞的干细胞性，增强自噬能力，从而提高肿瘤的耐药性，对MYC这一靶点的抑制可以减少耐药性的发生，这些都可作为新的治疗方向。 参考资料： [1]曾子淇. ALK基因在外科病理诊断中的价值与意义[D].广州医科大学,2021. [2]用药助手 编辑：周天苗
2.用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。
3.用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。该适应症是基于一项包括119例既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的III期临床试验的结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。
4.用于具有临床症状或明确疾病进展的，不可切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌患者的治疗。该适应症是基于一项包括91例晚期甲状腺髓样癌的IIB期临床试验结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。
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