Cancer Discov|2022肿瘤精准医学的这些突破，将推动2023药物研发

2022年是FDA批准肿瘤药物/适应证最多的一年，这要归功于药物开发、临床试验设计和生物标志物测试等领域取得的重要进展。而其中精准医学的进展将为2023年药物研发的进一步发展奠定基础。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的分子遗传学家Debyani Chakravarty等人回顾了2022年精确肿瘤学的进展，并预测了未来几年的研究重点，发表于Cancer Discovery。

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新药的开发

药物靶点的重新评估

在药物设计方面，最大的突破是新的药物靶点的认定。突出例子是以往因独特而复杂的结构被认为“不可成药”的KRAS靶点。

KRAS突变存在于大多数癌症中，在肺癌患者中，KRAS^G12C突变是很常见的突变类型。对KRAS蛋白结构进行彻底的重新评估后，2021-2022年针对KRAS^G12C突变的索托拉西布和阿达格拉西布的相继获批，填补了自1982年KRAS靶点被发现后40年的药物空白。

对KRAS靶点可成药性的重新定义，促进了2022年KRAS药物的进展，包括靶向KRAS^G12D的RMC-9805和MRTX1133；以及泛RAS抑制剂，如RMC-6236。

KRAS抑制剂的成功也鼓励了研究者们重新评估其他既往被认为不可成药的靶点，如抑癌基因p53。一些研究组目前正在开发能够重新稳定携带Y220C突变（其致病机制是让p53蛋白的DNA结合域变得不稳定）的p53蛋白的药物，从而使突变蛋白失效。

新型药物疗法的丰富

除了识别和利用新的药物靶点外，研究者还使用新型药物来扩大精准治疗的选择。突出例子是抗体-药物偶联物（ADC）的日益丰富。

ADC是一种结合了单抗治疗和化疗的优点的药物，作用机制是用单抗作为载体将小分子细胞毒药物有效载荷靶向运输到肿瘤细胞中，并在胞内释放有效载荷。

作为靶向生长因子受体HER2的ADC药物，德喜曲妥珠单抗（T-DXd）最近成为第一个被批准用于治疗HER2低表达的乳腺癌的靶向治疗方法。它还被批准用于治疗HER2阳性的NSCLC，成为第一个被批准用于肺癌的HER2靶向治疗方法。

作为靶向某些淋巴瘤细胞上的CD30蛋白的ADC药物，维布妥昔单抗在11月被批准作为儿童霍奇金淋巴瘤联合治疗的一部分。几天后，一种靶向叶酸受体α的新的ADC，mirvetuximab soravtansine-gynx，也被批准用于卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌。

小分子药物的改进

2022年在创造新的小分子药物方面也取得了进步，研究者通过增强特异性、延迟耐药性或减少毒性对之前的小分子药物进行了改进。

举例2022年开发的两种研究性新药，这两种药物对预期靶标的亲和力就明显高于同类药物。EGFR抑制剂CLN-081与HER2的交叉反应性低于之前的药物，并获得了FDA的突破性疗法称号。同样，ROS1抑制剂NVL-520避免了交叉靶向激酶TRK，因而避免了激酶TRK被抑制导致的神经毒性。

PI3K抑制剂靶向的PI3K信号通路是癌症中最常见的异常激活通路之一，但由于PI3K抑制剂也会抑制正常细胞的PI3K信号通路，可能会导致高血糖、自身免疫毒性等一系列不良反应，因此研究者致力于降低PI3K抑制剂的毒性。规避毒性问题的一种方法是研发针对PI3K突变体的特异性抑制剂，包括多突变抑制剂如RLY-2608，以及针对特定突变的抑制剂如靶向PIK3CA H1047X的STX-478和靶向PIK3CA H1047R的LOXO-783ts.

研究者还在试图开发新一代的药物以克服耐药突变。最近批准的FGFR2抑制剂福巴替尼及其近亲培米替尼对少数守门人突变有效，从而阻断了FGFR2可能最常用的耐药途径。针对ROS1/TRK融合、RET和ALK耐药突变的新药也在积极开发中。

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临床试验的设计

除了药物开发的进展，临床试验设计的改变也推动了2022年的研究向前发展。

例如，不区分癌种的篮子试验的日益流行，助力了塞尔帕替尼、达拉非尼联合曲美替尼用于所有含有对应靶点的实体瘤的加速批准。

临床试验和基因组数据库中对种族和民族平等的日益关注也推动了大型、多样化的患者队列的发展，如前列腺癌跨大西洋联盟开发的患者队列，而患者来源的多样性对于新药开发和疗效验证十分重要。

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蛋白类标志物的应用

新的生物标志物可以更好地定义哪些患者将从特定的治疗中获益最大，而这也将是未来几年的研究重点。

例如，研究发现，相较于基因组或转录组标志物，驱动基因表达的蛋白标志物对预测ADC的疗效更为重要，因为这些蛋白的膜呈递对ADC的功能发挥至关重要。

为确定患者是否适合这类药物，需要取得基于证据的的蛋白质水平界限，并进行经过充分验证的分析。

肿瘤精准医学的这些进展会刺激该领域在未来收获更多的成果，让我们一同期待来年的突破。

参考文献：Ezra Rosen, Alexander Drilon, Debyani Chakravarty; Precision Oncology: 2022 in Review. Cancer Discov 1 December 2022; 12 (12): 2747–2753.

整理：杜燕旋