日本新冠“神药”上市遇阻，口服药暴雷潮开始了

在谈新冠口服药内卷之前，你首先得获批上市。

6月22日，日本厚生劳动省宣布，日本盐野义公司新冠口服药S-217622被暂缓批准。

盐野义制药新冠口服药 “慎重讨论”审查没通过

作为辉瑞之后热度最高的3CL蛋白酶抑制剂选手，盐野义公司备受瞩目。然而，S-217622上市之路却充满坎坷，先是4月份被曝致畸风险，如今厚生劳动省又表示“需要进一步仔细讨论”。

虽然这并非“一票否决”，S-217622还有机会获批上市，但对于时间就是竞争力的新药研发领域来说，口服药上市遇阻对盐野义公司打击不会太小。

这也告诉我们，新药研发总是充满了不确定性。对于研发热度极高的新冠口服药市场来说，S-217622不会是最后一个陨落的“巨星”。

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“需要进一步仔细讨论”

2022年2月25日，盐野义公司宣布完成口服新冠药物S-217622的IIb期临床试验分析，并基于IIb期临床数据向日本厚生劳动省申请生产销售许可。

若无意外，S-217622将成为全球第二款上市的3CL蛋白酶抑制剂。遗憾的是，意外终于还是来了。

根据日媒报道，在今日举行的厚生劳动省理事会会议上，对S-217622有效性和安全性进行了评估，并推迟了批准，理由是“需要进一步仔细讨论”。

在市场看来，这或许是因为“有效性的数据是不够的”。

S-217622的IIb期试验针对Omicron变异株感染患者，主要目的是确认S-217622口服给药5天后的抗病毒效果和临床症状改善情况。

在抗病毒方面，S-217622显示出不错的效果。具体体现在三个方面：

1）快速降低病毒滴度，与安慰剂相比，S-217622在第2、4、6和9天显示病毒RNA显著减少；2）病毒滴度阳性的受试者比例，在S-217622治疗组中低于10%，相比IIa期中较安慰剂组降低幅度更大；3）与安慰剂相比，新冠病毒核酸呈阴性的时间，也缩短了足足约两天。

不过，在综合评估12种症状的改善情况，比如发烧、恶心等，S-217622剂量组和安慰剂组没有显著差异。

面对这一临床表现，厚生劳动省的一位高管在接受媒体参访时指出，“只有两者都存在差异，才能显示出有效性，这是令人不安的结果”。

基于这一点，有日媒猜测S-217622或许不会被加速批准。如今，一语成谶。

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最热门新冠口服药靶点起波澜

2021年，随着辉瑞新冠口服药Paxlovid的问世，3CL蛋白酶也成为了最热门的新冠口服药靶点，尤其是在国内。

这也不难理解，一来Paxlovid展现出较高的保护率，二来国内相关技术储备深厚。

首先来看保护率方面。3CL蛋白酶是切割新冠病毒多肽链的关键，负责病毒自身编码中剪切和加工RNA。

因而，理论上通过抑制3CL蛋白酶的活性，使得蛋白前体不能裂解和形成成熟病毒体，那么病毒自然就不能进行自我复制了。

更重要的是，新冠病毒非常狡猾，能够通过一次次变异逃脱中和抗体的追击，但3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒属“高度保守”，非药物诱导突变的自然突变不太可能发生。

这也就意味着，不管是德尔塔毒株还是奥密克戎毒株毒株，任你三十六番变化，3CL蛋白酶抑制剂都能发挥作用。

在临床实践中，3CL蛋白酶抑制剂的表现也不负众望。与安慰剂相比，在症状出现3天内使用Paxlovid的患者，住院或死亡的风险降低了89%，震撼全球。

再来看技术层面。由于之前有过SARS药物研发经历，国内在3CL蛋白酶方面积累深厚。目前，中国申请3CL蛋白酶相关专利公开数量，在全球位居第一。

虽然这些专利，大部分在科研院校手中，但早有药企意识到这是一块“宝藏”，纷纷开始挖掘。

去年11月，先声药业紧随辉瑞新冠口服药的步伐，与中科院上海药研所一同开发针对新冠病毒关键3CL蛋白酶的候选药物SIM0417。目前，该款产品已进入2/3期临床阶段。

除此之外，广生堂子公司、云顶新耀等，也都通过引进的方式，入局3CL蛋白酶抑制剂。

但眼下，S-217622上市遇阻也提醒我们，尽管辉瑞口服药Paxlovid验证了3CL蛋白酶这一靶点的潜力，但新药的开发并不会一直那么简单、顺利。即使面对最热门的新冠口服药靶点，也要留有几分理性与清醒。

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下一个是谁？

新药研发领域有“两个十年”之说，即药物研发用时超过十年，成功率低于10%。那么，辉瑞的新冠口服药为什么能在短期内迅速研制成功，是打破了双十定律吗？并不是。

事实上，辉瑞的新冠口服药Paxlovid的研发也非一日之功。这款药物实际上是复方抗病毒药物，由PF-07321332和利托那韦两部分组成。

其中，PF-07321332的雏形可以追溯到2003年。彼时“非典”大爆发，辉瑞的研发团队也开始研制针对SARS的药物，设计出了SARS病毒的3CL蛋白酶抑制剂PF-00835231。

不过，这个药物还没来得及发挥用武之地，“非典”就消散了，它也被搁置起来。直到新冠肺炎开始流行，研究人员发现新冠病毒与SARS病毒有着一定的相似性。这才有了Paxlovid火速诞生的故事。

可以肯定的是，不是谁都能像辉瑞这样好运连连。在辉瑞之外，即便是被寄予厚望的盐野义公司，也是风险频出。

4月12日，S-217622被曝出致畸风险，盐野义考虑不推荐孕妇使用。受此消息影响，盐野义股票13日一度暴跌近16%，为 2011年3月以来最大的盘中跌幅，市值也一度从2.31万亿日元跌至1.952万亿日元，蒸发近3600亿日元，折合人民币180亿元左右。

如今，S-217622不被加速审批上市，S-217622可谓是在安全性和疗效方面，都踩了“雷”。

新药研发不到最后一刻，永远难言成功。这不仅是盐野义公司的遭遇，也将是大部分新冠口服药玩家需要面对的现实。