虽然CAR-T疗法很火,但商业化进展并不能说顺风顺水。
2021年,在多款产品获批的情况下,全球CAR-T市场规模仅为17亿美元,在肿瘤市场显得相对有些“小众”。
这虽然与CAR-T疗法上市较晚有关,但更受限于其需要“高度定制化”的Bug。高度定制化,会带来制备时间、资金成本高,患者健康状态等一系列问题,最终影响CAR-T疗法商业化进度。
要打开天花板,CAR-T疗法通用化改造不可避免。基于此,全球通用型CAR-T疗法的研发如火如荼。
在海外,Allogene等公司一马当先;在国内,包括北恒生物、亘喜生物、科济药业、传奇生物等实力选手也不甘落后。
当然,作为异体来源的通用型疗法开发并不简单,面临CAR-T疗法面临免疫排斥等诸多问题。大家选取的方法相对一致:基因编辑。
那么,在基因编辑之外,还有没有别的途径存在呢?答案或许是肯定的。10月14日,Atara宣布,其开发的现货型T细胞免疫疗法Ebvallo获得欧盟人用药品委员会上市许可推荐,用于治疗EB病毒相关的移植后淋巴增殖性疾病(EBV+PTLD)。
若成功获批,Ebvallo将是全球首个获批的同种异体T细胞疗法。而开发该疗法的技术平台,或许可能成为CAR-T疗法降本增效的另一种答案。
/ 01 /为解决自体细胞疗法痛点而生
目前的T细胞疗法都还是基于患者自体细胞进行“按需定制”:
每个患者自己的细胞必须被提取出来,在体外进行基因改造,然后输送回患者,过程费时费财力。
当前获批的自体CAR-T疗法,整个生产周期在半个月以上,如Yescarta需要16-18天,诺华的Kymriah为22-29天。
另外,自体细胞疗法因为高度定制化的原因,无法形成规模化效应,导致成本居高不下。这些因素也是细胞疗法可及性提高的重大挑战。
基于这些痛点,Atara尝试另辟蹊径:系统通过开发的EBV(疱疹病毒的一个类型)T细胞平台来解决这些问题。
EB病毒主要通过唾液等方式传播,是一类感染率极高的病毒,存在于超过95%的40岁以上人群中。
不过,我们无需为此过度担心,因为EB病毒战斗力相对较弱,通常是以“无症状感染”的形式持续存在。
但人体也会产生相应的T细胞与之对抗,在健康个体中,一小部分T细胞就专门用于控制EBV。
由于极高的患病率,来自非患者来源的EBV T细胞不需要基因编辑,就有可能避免移植物抗宿主反应与宿主抗移植物反应。这也是与现有同种异体T细胞疗法最大的不同。
基于这些特性,Atara开发的同种异体EBV T细胞免疫疗法平台,可以变成免疫细胞超市,提前制造相应的T细胞并储存在库存中供合适的患者选择:
通过为患者匹配最合适的HLA等位基因(至少两个匹配)的方式,达到最好的治疗效果。
Atara表示,凭借广泛EBV T细胞组合,可以在三天内为患者提供现成的治疗方法。相比于自体细胞疗法,EBV T细胞组合看上去优势明显。
/ 02 /有望成为全球首个异体细胞疗法
那么,EBV T细胞免疫疗法平台实力究竟如何呢?目前来看,已经取得初步成功。
虽然EB病毒在大部分人群中没有发生任何事件,但它可能对免疫功能低下的患者产生致命的后果,包括那些接受造血细胞移植的患者。
该患者亚群容易感染一种被称为EB病毒相关的移植后淋巴增殖性疾病(EBV+PTLD),可能在实体器官移植(SOT)或同种异体造血细胞移植(HCT)后发生。
这是一种罕见的B细胞淋巴瘤,没有太好的治疗方法。目前,该疾病首选治疗是利妥昔单抗联合或不联合化疗进行治疗。
历史研究表明,大约40%-60%的EBV+PTLD患者患者,对于利妥昔单抗或利妥昔单抗加化疗失败或没有反应,对改善治疗的医疗需求很高。
要知道,在同种异体造血细胞移植发生该疾病的患者群体中,对于利妥昔治疗失败或没有反应的人,生存期中位数仅有1.7个月。
同样的现象发生在实体器官移植诱因的患者群体中。该群体对利妥昔单抗失败或无反应患者,中位总生存期仅有3.3个月。
Atara平台的第一站,便瞄准了这一临床未满足,并取得了初步成功。
根据公司去年年底公布的3期数据来看,基于EBV T细胞免疫疗法平台开发的同种异体T细胞疗法Ebvallo,针对EBV+PTLD患者取得了较好的治疗效果:
截至2021年5月,在38例可评估患者中观察到的平均客观缓解率为50%,包括完全缓解和部分缓解。在19例获得缓解的患者中,11例患者的缓解持续时间超过6个月
不难发现,Ebvallo能够带来较高的治疗反应,并且能够转换成一定的生存获益。
正是基于这一结果,Atara提交了Ebvallo的上市申请,并于昨日宣布获得欧盟人用药品委员会上市许可推荐。
这也意味着,Ebvallo有可能成为全球首个获批的同种异体T细胞疗法。
/ 03 /降本增效的另一种答案?
不过,若从商业层面出发,Ebvallo获批对于Atara来说,或许很难成为价值驱动引擎。
核心原因在于,Ebvallo针对的适应症非常罕见。Atara公司自己就认为,目前该疗法针对的患者群体规模,美国可能只有几百人,并不是一个巨大的市场。
而在一些分析师看来,仅凭目前的适应症,Ebvallo的销售峰值,最多可能也就1.4亿美元。很显然,Ebvallo与重磅炸弹药物基本无缘。
但相对于疾病本身,若Ebvallo最终成功获批,更大的看点或在于“概念被证明”。这也意味着,同种异体EBV T细胞免疫疗法平台未来有可能发挥更大的价值。
对于未来,Atara公司的目标是三部曲:首先是EBV+PTLD市场得到概念验证,随后在免疫性疾病开发相关治疗产品,最后是在火热的通用型CAR-T治疗领域占得一席之地。
也就是说,Atara公司最终会在通用型CAR-T市场,与现有公司进行正面交锋。
当前,作为异体来源的通用型CAR-T疗法,普遍面临免疫排斥、体内扩增不够等诸多问题现实,未有一款UCAR-T疗法上市。
目前,全球领头羊们普遍通过基因编辑的技术去解决这一问题,但依然存在一定局限性。
进展最快的Allogene,其开发的CD19 通用型CAR-T疗法,在今年10月初刚刚进入临床2期阶段。
与现有玩家相比,Atara公司的最大优势是,通过同种异体EBV T细胞免疫疗法平台,无需再通过基因编辑就可以规避这些问题,不仅开发更为便捷,或许还有安全性优势。
当然,Atara公司对于通用型CAR-T疗法的研发尚处于早期阶段,最终能否成功也需要时间才能给出答案。
那么,这会不会成为细胞疗法降本增效的另一种答案呢?
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