经历了近15年长跑,zolbetuximab即将跨过终点。
6月9日,安斯泰来宣布,已向日本厚生劳动省提交了zolbetuximab的新药申请(NDA),拟用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(G/GEJ)腺癌。
若zolbetuximab最终成功上市,无疑会成为胃癌患者的治疗新选择。当然,这也正式宣告,Claudin18.2(CLDN18.2)靶点完成从0到1的突破。
除了胃癌领域,CLDN18.2靶向治疗胰腺癌的研究也已进入Ⅱ期临床阶段。不管是胃癌还是胰腺癌,都存在极大的临床未满足需求,且胃癌属于东南亚高发癌种。
种种现象都指向一点,属于CLDN18.2靶点的大时代正式开启了。
/ 01 / CLDN18.2靶点的七年冲刺
虽然CLDN18.2靶点很早就被医学界发现,但关于其治疗前景一直争论不断。好在,zolbetuximab持续通过出色的临床数据,终止了这项争论。
2016年ASCO会议上,zolbetuximab胃癌II期临床研究结果公布,使用zolbetuximab联合化疗的治疗方式与只接受化疗患者相比,死亡风险率下降49%。
优秀的数据,证明了CLDN18.2靶点在胃癌领域的实力,使它成为继HER2之后又一位明星靶点。
去年11月,安斯泰来宣布zolbetuximab,联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的复发性转移性胃癌三期临床成功,则是彻底打消了市场关于该靶点可成药性的疑虑。
这意味着,CLDN18.2靶点的七年冲刺,距离迈过终点仅有一步之遥。若zolbetuximab最终成功上市,也宣告着CLDN18.2靶点的大时代的到来。
此前,HER2是胃癌靶向治疗的主要靶点。如曲妥珠单抗,是第一款被批准用于治疗HER2+转移性胃癌或GEJ癌症的靶向HER2单抗,但它只能作用于HER2阳性的患者,这类患者在胃癌中的占比不超过20%。
这意味着,仍有80%的胃癌患者需求没被满足。相比之下,CLDN18.2靶点似乎具有更大的临床应用空间。
研究显示,70%—80%的胃癌患者的肿瘤细胞中,CLDN18.2表达呈阳性。也就是说,大部分胃癌和胰腺癌的肿瘤细胞表面,都能检测到CLDN18.2蛋白的存在。
如今,这部分患者群体的需求,接下来大概率会被CLDN18.2靶向药满足。
除了在胃癌中发挥作用,CLDN18.2也被发现在胰腺癌中过表达,60%的胰腺癌患者的肿瘤细胞中CLDN18.2表达呈阳性。
通过zolbetuximab在胰腺癌模型中的研究发现,在使用化疗药物(吉西他滨或5-氟尿嘧啶)后表达量明显增加,给靶向CLDN18.2单抗与化疗联合治疗胰腺癌提供了理论基础。
现在,胰腺癌已成为CLDN18.2的第二大适应症领域,在研数量药物数量39种,zolbetuximab联合化疗(Nab-紫杉醇和吉西他滨)治疗胰腺癌也已经进入临床Ⅱ期阶段。
此外,在食道癌、卵巢腺癌和肺癌中也存在CLDN18.2过表达。
并且,由于CLDN18.2会暴露在癌变细胞表面,且不随着癌细胞转移而消失,有望成为精准打击癌细胞的目标蛋白。因此,它在癌症治疗领域的应用仍有待探索。
CLDN18.2时代的序幕,正在缓缓揭开。
/ 02 / 单抗的BIC之争
不过,CLDN18.2时代谁能脱颖而出,还是一个未知数。
虽然zolbetuximab迈出了第一步,但作为靶向CLDN18.2的FIC,因为自身分子的缺陷,为BIC留下了巨大的想象空间。
zolbetuximab的两项Ⅲ期临床试验SPOTLIGHT和 GLOW,都达到了主要临床终点,但与对照组相比效果相对有限,PFS获益不超2个月,OS获益不超3个月。
SPOTLIGHT(联合 mFOLFOX6——奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案)治疗组的中位PFS为10.61个月,中位OS为18.23个月,比安慰剂组多1.94个月和2.69个月。
GLOW(联合 CAPOX——卡培他滨+奥沙利铂)治疗组的中位PFS为8.21个月,中位OS为14.39个月,比安慰组多1.41个月和2.23个月。
而且,zolbetuximab的Ⅲ期临床均是在CLDN18.2高表达(≥75%)的患者中进行,对其他患者作用不明显。
毫无疑问,虽然zolbetuximab开启CLDN18.2时代,但CLDN18.2时代不一定属于zolbetuximab。
Zolbetuximab的bug在于其分子亲和力不高,因此效果有限。这意味着,能够筛选出更好抗体的药企,就能够弯道超车。
目前来看,国内企业有望突围。
比如创胜集团的Osemitamab,通过独特的表位设计和降低抗体Fc区域的岩藻糖含量等举措,使其抗体具备与肿瘤细胞更高的亲和力、和NK细胞更好的结合效率的两大潜在优势,最终拥有满足低表达患者、超越zolbetuximab的潜力。
目前,创胜集团的Osemitamab全球临床进度,仅次于zolbetuximab,无疑是有力的角逐者。
除了创胜集团,再鼎医药也加入CLDN18.2单抗的BIC竞争。
再鼎医药研发的ZL-1121,通过在Fc部分引入位点突变(S239D和I332E),增强对肿瘤细胞的杀伤活性。
根据其在2023年ASCO大会上公布的报告,ZL-1211对CLDN18.2阳性晚期实体瘤成人患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,显示出了不错的疗效和安全性。
BIC之争的谜底还有待揭晓。但毋庸置疑的一点是,未来必然会有国内企业超越zolbetuximab。
/ 03 / 多技术路线的终极对决
在单抗BIC之争悬念未解的同时,CLDN18.2靶点另一谜团埋下伏笔:
单抗、双抗、ADC、CAR-T多种技术路线纷纷入局,谁才是最优解?
不同企业、不同技术路线,最终的结果必然不会完全一致。例如,同样是针对末线患者,不同CLDN18.2靶向药的早期临床的治疗效果和安全性数据差异显著。
CLDN18.2单抗方面,在ASCO GI 2023会议上,天广实公布了MIL93作为末线治疗的早期临床结果。
数据显示,在至少进行过一次治疗后放射学评估的25名受试者中,只有2名在多线治疗中进展的胃癌实体瘤患者实现了部分缓解(ORR 8%)。
安全性方面,虽然MLI93没有报告4级或5级的不良事件,但在30名受试者中60%以上发生了治疗相关不良事件 (TRAE),9例(30%)患者观察到严重不良事件(SAEs),6例与MIL93相关。
双抗方面,启愈生物的靶向CLDN18.2/PD-1双抗Q-1802,也曾公布过针对同一群体的数据。
在9例CLDN18.2阳性表达,具有可测量的病变并接受过至少一次治疗后肿瘤评估的胃癌患者中,只有2例患者实现部分缓解(ORR 22.2%)。
29例接受Q-1802治疗的患者中,26例(89.7%)出现了胃肠道不良反应,7例(24.1%)发生3级TRAE,1例出现4级TRAE。
ADC方面,具有代表性的则是石药集团的SYSA1801。
SYSA1801由1个抗CLDN18.2全人源单克隆抗体在每个重链Q295位氨基酸上偶联 1个 MMAE衍生物(LND002)构成,通过选择性结合于CLDN18.2受体,在靶细胞内溶酶体降解释放出活性化疗药物MMAE,而发挥抗肿瘤作用。
早期临床结果显示,SYSA1801在21例表达CLDN18.2的耐药和难治性实体瘤患者中,客观缓解率(ORR)为38.1%,疾病控制率(DCR)为57.1%;在 17例可评估的胃癌患者中,ORR和DCR分别为47.1%和64.7%。
安全性方面,33例患者中,25 例(75.8%)发生不良反应,其中8例(24.2%)发生3级的TARE,未发生治疗相关死亡。
可以发现,三款药物在末线治疗领域,表现会有一些差异。当然,谁能真正脱颖而出尚未确定,毕竟上述数据都是“小样本”研究,只具备一定的参考价值。
但不管怎么说,CLDN18.2时代已经来临,后续只会风起云涌,精彩至极。
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