威专家谈精神分裂症的诊断治疗及最新进展(2011-10-15 09:48:41)
精神分裂症的病因与临床新进展
北京安定医院
陈斌
精神分裂症诊断变迁与流行病学
北京安定医院
罗小年
精神分裂症治疗概述
北京大学精神卫生研究所
舒良
精神分裂症的药物治疗及副作用
北京大学精神卫生研究所
舒良
精神分裂症心理治疗新视点
中南大学湘雅三院
唐秋萍，邓云龙
阿立哌唑的药理学和疗效
昆明医学院第一附属医院
李娜，许秀峰，王继才
多巴胺部分激动剂——新一类抗精神病药
精神分裂症的病因与临床新进展
陈斌 单位：北京安定医院
摘要： 精神分裂症（schizophrenia）是危害人类健康的一大顽疾,在世界人口中的患病率大约是1%，亦是精神科常见的原因不明的重性精神病之一，主要表现为精神活动脱离现实，整个精神丧失了统一性、完整性，症状多样，故而严重损害患者的社会适应能力。按全病程概念精神分裂症应分精神病前期、精神病期、恢复期/残留期。临床通常分型为：偏执型、青春型、紧张型、单纯型、未定型，最典型为前四型。临床表现通常分为五大症状群：阳性症状、阴性症状、情感症状、认知障碍、冲动控制障碍。
关键词： 精神分裂症 病因 病期 临床类型
精神分裂症被喻为脑内的"forest fire",你能确定它是功能性还是器质性的吗？
虽然精神分裂症功能性精神病的属性为人们普遍认可。但它的确是非器质性的吗？功能性还是器质性的问题成为精神分裂症研究领域中的主角。本世纪八十年代，现代生物医学技术和方法的不断进步为生物精神医学的崛起奠定了坚实基础，使得这一时期成为精神医学发展史上的转折点，支持精神分裂症为器质性精神病的生物学派都在各自的领域中找到了依据。各种诊断手册虽然仍将精神分裂症归在功能性精神病的栏目下，但显然这种观点已受到了有力的挑战。
概述
精神分裂症（schizophrenia）是危害人类健康的一大顽疾，在世界人口中的患病率大约是1%，亦是精神科常见的原因不明的重性精神病之一，居精神病专科医院门诊及住院人数的首位。精神分裂症多起病于青壮年，因其主要表现为精神活动脱离现实，整个精神丧失了统一性、完整性，症状多样，故而严重损害患者的社会适应能力。该病有相当多患者的病程长，部分病人产生人格缺损，或社会性残疾，直接损害社会生产力，给国家、家庭造成医疗管理上和经济上的沉重负担，WHO指出该病是当今世界上导致残疾的第四大原因，故而也是当前我国精神病防治与科研工作中的一个重要课题。
K. Schneider（1887～1967）认为精神分裂症的诊断应有明确的临床症状基础，并提出“首级症状”包括思维鸣响、争论性幻听、评论性幻听、躯体影响妄想、思维被夺、思维被插入、思维播散或被广播、被强加的情感、被强加的冲动、被强加的意志和妄想性知觉，有助于本病的诊断。
病因机制多种学说并存
遗传因素
1．精神分裂症患者亲属患病的危险度
据各国学者的研究，在一般人群中精神分裂症终生预期患病率为0.80%，但精神分裂症患者亲属的终生预期患病率则远较一般人群为高，双亲患精神分裂症的子女终生患病率为46.3%，双亲之一患病时子女终生患病率为16.7%，精神分裂症患者兄弟姐妹之预期危险度为10.1%。在二级亲属和三级亲属中，预期危险度分别是3.3%和2.4%。总之，血缘关系越远患病的危险度越低。
2．双生子研究
单卵双胎精神分裂症的同病率为35%～58%，双卵双胎精神分裂症的同病率为9%～26%。另据研究，生后不久即分开养育的单卵双胎孪生子17对中有11对也同时发生了精神分裂症。
3．寄养子研究
Hestou与Denney（1968）随访若干患慢性精神分裂症母亲的子女共47人。这些人出生后两周即寄养于他人家庭，另外又以50名出生于精神正常母亲作为对照组。在观察组中的47人，有5人患精神分裂症；对照组中则没有。此外，观察组中发生精神异常、社会功能欠缺、神经症患者以及犯罪入狱者也较对照组为多。另有研究表明，同类的观察组终生患病率为9.4%，对照组为1.2%。
病因研究新进展
20世纪80年代以来，分子遗传技术、神经生化、生理、精神药理学，CT、MRI、PET等脑影相技术以及组织病理学等新理论新技术在精神分裂症病因学研究中的广泛应用，使人们对精神分裂症的认识从临床现象学水平提高到生物分子水平，对精神分裂症本质的认识得以逐步深入。
许多基础研究中的新发现应用于解释分裂症的病因、发病机理、临床现象，提出了一系列理论和假设。如：分子遗传理论、神经生化假说、大脑病理和结构改变和神经发育异常假说。
近来的研究主要集中在染色体6、8、22的基因位点。特别是蛋白融合-降解1型在神经嵴的胚胎组织的形成中发挥重要的分子表达作用，可导致与精神分裂症有关的一些常染色体优势综合征。患此种综合征的病人常出现涉及心脏、甲状腺和颅面骨发育的先天性异常，同时产生精神分裂症发病的高危险度。
精神分裂症的遗传易感性主要研究方向：
(1)不是单基因遗传疾病，而是数个基因或数个基因组与环境相互作用的结果。
(2)参与神经发育的一组基因，及几种对发育产生影响的因素，会造成在成年期患精神分裂症的易感性。
(3)研究易感范围。
生化病因
1．多巴胺假说：这是最被广泛接受的精神分裂症病因假说。抗精神病药物对多巴胺（DA）神经递质的作用得以改善精神分裂症症状支持这一假说。多巴胺神经起源于两个中脑神经核：
（1）黑质纹状体通路起源于黑质，终止于纹状体，调节运动性行为、认知和感觉系统；
（2）中脑边缘和中脑皮质通路起源于腹前盖区，终止于边缘和皮质，影响认知、动机和奖励系统。
近来关于在纹状体处DA释放的正电子发射断层显像（PET）研究表明，精神分裂症患者这些区域的细胞外的DA浓度较正常人群为高。有的研究者认为精神分裂症患者DA受体敏感性增高，会导致精神分裂症发病，但这一研究目前只有间接的证据支持。
2．5-羟色胺假说：5-羟色胺（5-HT）神经源于中脑被盖核和中缝核，这两个核投射到皮质、纹状体、海马和其它边缘系统区域。早期的精神分裂症病因学假说认为脑内5-HT能活动过度导致疾病。
3．谷氨酸假说：有许多研究报告称精神分裂症患者脑脊液中谷氨酸功能降低，而谷氨酸能活性的降低是由于谷氨酸受体N-甲基-d-门冬氨酸（NMDA）受体含量下降所致。另外非竞争性NMDA受体拮抗剂苯环己哌啶即phencyclidine（PCP），在正常人群及精神分裂症病人中均可引起阳性症状、阴性症状及认知损害症状。抗精神病药物可阻断苯环己哌啶即phencyclidine（PCP）的某些临床作用，所以可改善阳性症状、阴性症状及认知损害症状。
4．神经发育假说：精神分裂症患者的大脑在未达到成年期前的各个阶段发生了神经环路的病理性改变，从而导致阳性症状或阴性症状的出现。
（1）产科并发症（大出血、缺氧、局部缺血性损伤）：有研究发现，产科并发症与精神分裂症的发生有一定关系。与对照组相比，患有产科并发症者其子嗣患精神分裂症的以男性居多，且发病早，病程迁延。近期研究：早产、出生时低体重、宫内病毒感染、围产期缺氧－缺血性损伤等产科风险因素与精神分裂症间存在一定联系。
（2）脑影像的结构异常：精神分裂症较为一致的发现是脑室增大。计算机断层扫描（CT）和核磁共振（MRI）研究表明侧脑室和第三脑室增大，脑沟回增宽。但这些变化与病程长短及是否接受治疗无关。
（3）尸检研究：精神分裂症患者尸检证明脑内存在异常，包括边缘系统和颞叶结构萎缩。杏仁核、海马、海马旁回等，海马不同区域均有不同程度的体积减小，但这些异常均不是精神分裂症患者的特征性改变，也并不是所有的精神分裂症病人都存在这样的改变。
（4）胎内的不良因素影响：流行病学资料表明精神分裂症病人常出生在晚冬或春天。这可能与冬季易发生流感或病毒感染有关。许多研究认为精神分裂症可能与母体在妊娠第3～6个月内发生流感或其它病毒感染有关。其它的因素如母体营养不良和怀孕时Rh因子不相容，均使精神分裂症易感性增高。
环境因素
1．社会阶层与患病情况
目前研究的结果认为，并非贫困阶层的居民易于罹病，而是在这一阶层中的人群生活条件很差，接受治疗不及时和不彻底，再加上易与家人发生冲突，引起反复住院，最终造成疾病迁延不愈，因而影响着本病的是病程而非病因，从而增加了患病率。
2．精神刺激
复发前的刺激性生活事件和突然停用抗精神病药物具有相同的惹发疾病复燃作用。至于刺激性生活事件对疾病的发生究竟起了些什么作用，有的学者认为刺激性生活事件触发具备精神分裂症患病素质者的症状并使其出现得更为明朗。
病前个性特征
具备分裂性人格病前个性特征者（固执、胆怯、怕羞、怪癖、过敏、少语、不爱交流或过于严谨）与精神分裂症的发病有一定的关系，但至多是有可能为精神分裂症的发生和发展提供了一定的条件。
神经病理与临床神经病学研究
神经病理学方面的研究目前还不能找到造成精神分裂症的致病特征。临床神经病学方面不能确定精神分裂症有何明确的阳性神经系统体征，也找不出脑脊液的异常。近年来应用电脑自动分析的脑电图以及诱发电位，在精神分裂症病人组中的异常率远较正常对照受试组为高。
物质滥用与应激
⑴多巴胺系统的敏感化可因反复使用多巴胺释放药物如苯丙胺、可卡因等造成。
⑵大麻可激活多巴胺系统。
⑶应激可以增加多巴胺的释放。社会隔离即是这方面典型的负性生活事件，研究表明移民患精神分裂症比例高于本地居民。
根据病程分为三期 —精神病前期、精神病期、恢复期/残留期
精神分裂症的临床病象多种多样，十分复杂。本病的主要表现为精神活动脱离现实以及思维、情感、意志活动之间的互不协调。按全病程概念，精神分裂症应分为精神病前期、精神病期、恢复期/残留期。
（一） 精神病前期：大部分病人慢性起病，临床现象多在不知不觉中逐渐形成。
病人常表现独自呆坐、若有所思、生活懒散、注意涣散、工作积极性减退、学习成绩下降。病人的情绪及思维活动也会发生改变，如对人冷淡、与亲人疏远、对外界事物不感兴趣、谈话内容单调、空洞和贫乏。开始时往往被误认为病人的思想或个性发生了问题。部分病人可有头痛、头胀、无力、失眠、注意力不集中、情绪不稳等各种身体不适的陈述。也有的病人发现怕脏、无端恐惧等强迫症状，往往诊断为神经症。经过一个时期的治疗，病情非但不见好转，反而暴露出许多怪异的思维内容和异常的情感与行为，因而被人察觉到患了精神病。
在各种精神或环境因素惹发下，部分病例可急剧起病。临床上多表现为突然兴奋、攻击等行为上的明显反常，或毫无原因的喜悦或悲愤。一些急剧发病的病人，仔细追问病史，常可发现在明显发病前几天或几周内已经有些失眠、心神不定、讲话离题等不易引起人们注意的轻微情感或思维异常。少数病人一开始就出现多疑或片断妄想。在有强烈精神刺激或感染、中毒、外伤、分娩作为诱因急性起病的部分患者中，可以出现短暂的意识障碍伴随出现兴奋、冲动、幻觉、妄想或语言不连贯等症状。
（二）精神病期：可划分为五大症状群临床症状表现虽然丰富多样，但通常可划分为五大症状群：临床症状表现虽然丰富多样，但通常可划分为五大症状群：阳性症状、阴性症状、情感症状、认知障碍、冲动控制障碍。
1、阳性症状：常见的阳性症状有：知觉障碍、思维联想障碍、思维逻辑障碍、妄想、内向性思维、行为障碍。
知觉障碍：精神分裂症最常出现的是听幻觉，听幻觉是在没有客观刺激作用于听觉器官的情况下出现的知觉体验，其内容可以是言语性的，也可以是非言语性的。精神分裂症还可以出现视、触、味、嗅幻觉和内脏、本体和功能性幻觉等各种幻觉，以及感知综合障碍。
思维联想障碍：是精神分裂症的重要症状之一，主要表现在联想结构和联想自主性方面的障碍。联想结构障碍主要有思维散漫和思维破裂；思维自主性障碍表现为思维云集、思维中断、思维插入和思维被夺取等。
思维逻辑障碍：精神分裂症的逻辑障碍主要为概念的形成及判断、推理的障碍，表现为病理性象征性思维、词语新作等。
妄想：对精神分裂症具有诊断意义的有原发性妄想、影响妄想、被控制感、被洞悉感、思维扩散、思维被广播等。
内向性思维：是精神分裂症典型的思维障碍之一，患者沉浸在自己的思维活动中，分不清主观思维和客观世界之间的界限。
行为障碍：有些表现为退缩、独处、无故自笑或冲动行为；有些出现紧张症状群如木僵、腊样屈曲、违拗、被动服从等。自杀行为是应引起高度重视的。
2、阴性症状群：主要表现为思维贫乏、情感平淡或淡漠、意志活动减退。
3、情感症状：主要包括矛盾情感、情感倒错等，目前强调精神分裂症患者的焦虑、抑郁情绪，有证据表明50%的精神分裂症患者有自杀观念。
4、认知障碍：精神分裂症患者可以出现智力、学习与记忆功能、注意、运动协调性、言语功能和自知力的损害。
5、冲动控制障碍：可出现一些突然的言语攻击、无目的的冲动行为；类躁狂表现、无故外走等。
（三）恢复期/残留期： 部分病人可以达到临床缓解
精神分裂症的病情，经过一段时间的发展和治疗以后，可以出现不同程度的好转。部分病人可以达到临床缓解。但仍有不少病人经过一个时期以后原有症状再次复发。也有的病人临床症状基本消失，但可遗留神经症症状，其工作、学习的能力有部分下降，或遗留孤僻、淡漠、退缩等个性改变或社会功能缺欠。
精神分裂症如不经过适当治疗，经过长期发展，可逐渐出现精神缺损，此时病人表现情感淡漠、意志缺乏、脱离现实，终日退缩于一隅，严重时生活不能自理，生活起居均需人照顾。最严重者即形成精神衰退。据近年的社会精神病学研究，精神分裂症患者所产生的精神衰退，往往于长期住在缺乏现实生活内容的慢性病医院以及脱离社会接触有关。
除少数病人在急性期有意识障碍外，绝大多数是意识清晰的。也有少数病人意识清晰时出现双重定向：认为他既在医院又在法院，这是自我意识障碍还是思维障碍颇有争议。另外有的病人可以出现自我意识障碍如人格解体等，有助于精神分裂症的识别。
精神分裂症的临床病象多种多样，十分复杂。本病的主要表现为精神活动脱离现实以及思维、情感、意志活动之间的互不协调。据Bleuler.E归纳，本病的基本症状为：联想障碍、情感障碍、矛盾状态及内向性4“A”症状，而幻觉、感知综合障碍、紧张症症状等作为精神分裂症的附加症状。
根据临床表现分为5型 —单纯型、青春型、紧张型、偏执型、未定型
根据精神分裂症主要临床症状的不同，在疾病的充分发展阶段可划分为不同的临床类型。精神分裂症的分型诊断有一定的临床意义，不同类型的病人，可有不同的转归及预后。但不是所有的病人都能明确分型。根据中华医学会精神病学会的分类规定，我国精神分裂症采用以临床相和病程两种分型方法。按照临床相分型包括：单纯型、青春型、紧张型、偏执型、未定型。按病程分期包括：缓解期、残留期、衰退期和慢性期。
1．偏执型（paranoid type）：本型发病年龄多在中年期，起病较为缓慢。病初敏感多疑，逐步发展成妄想观念。一般多表现为被害妄想，其它如嫉妒、物理影响、疑病或躯体改变等妄想也不少见。常伴有幻觉和怪异行为，其情感反应与妄想内容往往不协调。病程进展较为缓慢，精神衰退常不甚明显。
侵吞理智的偏执
2．青春型（hebephrenic type）：发病多在15～25岁，起病缓慢。此型以情感改变和联想障碍为突出表现。情感肤浅而不恰当，常伴以自笑，且变化莫测。思维凌乱，语句含混或呈破裂型思维。行为怪异、愚蠢、作态较为常见。妄想和幻觉呈片断形式，内容荒谬、离奇古怪。
3．紧张型（catatonic type）：发病于青壮年，多为急性起病，以精神运动障碍为突出的表现。常表现为紧张性兴奋，突然暴发的行为异常：冲动、毁物、伤人、行动暴烈。此种兴奋状态可持续数日自行缓解，或转入紧张型抑制状态：表现违拗、木僵，严重者呈腊样屈曲。不少病例可以缺乏紧张型兴奋阶段，一开始即出现木僵状态。本型常有自发性缓解，预后较好。
4．单纯型（simple type）：发病于青少年，起病徐缓，以懒散、漫不经心、情感淡漠和意志缺乏为主要征象。随后病人对社会或集体生活日益缺乏兴趣，可终日沉思、无所事事或无目的的外出游荡，一般无突出的幻觉、妄想症状。随着病程的进展精神衰退日益明显。
5．未定型（undifferentiated type）：符合精神分裂症的诊断标准，但不符合上述各型的诊断标准。
参考文献
1.王祖承主编.精神病学.人民卫生出版社,2002.
2.陈斌.精神分裂症.见:社区精神心理卫生. 北京市卫生局科教处,2003.
3.沈渔邨主编.精神病学(第四版).北京:人民卫生出版社,2001.
侵吞理智的偏执
有一个工人自认为有能力，曾多次向厂长提出担任管理工作的要求。但厂长对其考察后，认为其能力有限，未同意他的请求。该工人总怀疑领导有意压制他。于是，多次上访，向上级单位反映自己受到的“迫害”。该工人一遇见领导便破口大骂，甚至打到办公室。同事们都觉得他的行为和想法不太正常。这名工人表现出的思维偏差，对人或事产生奇怪的想法及不应有的怀疑，就是典型的偏执症状。另一个典型的例子就是“北大幼儿园惨案”的凶手徐和平曾患有精神分裂症偏执型，此类患者有时不像其他精神病人那样容易被发现，他们对周围的人造成的伤害是隐性的，只有在特定的条件下才明显表现出来。但精神分裂症偏执型患者也不排除像徐和平那样，在受到强烈刺激时出现伤人毁物行为的可能。
精神分裂症诊断变迁与流行病学
罗小年 单位：北京安定医院
摘要： 简要介绍了精神分裂症疾病概念的演变，详细介绍了目前三个主要精神障碍分类中精神分裂症的诊断标准，诊断方法。介绍了精神分裂症流行病学的特征，以及精神分裂症对社会造成的经济负担。
关键词： 精神分裂症 诊断标准 流行病学
精神分裂症诊断的进展
现代精神病学是在二十世纪初开始逐渐建立的。这种建立的标志是给各种精神障碍进行分类，精神分裂症是最常见的严重精神障碍，对精神分裂症的科学诊断认识是二十世纪初开始的。
1896年，德国精神病学家Kraepelin提出了"早发性痴呆"的诊断名称，认为这些精神障碍发病年龄早，预后差。
1911年，德国精神病学家Bleuler提出了精神分裂症的诊断名称以取代早发性痴呆，Bleuler认为这类患者的结局不是痴呆，而是不协调的精神异常状态，这些状态导致患者的人格发生分裂，因此命名为精神分裂症。Bleuler认为精神分裂症的主要临床表现是联想障碍、情感淡漠、意志缺乏和自闭症，这些症状后来被认为是精神分裂症的阴性症状。
二十世纪三十年代，精神病学家Schneider提出了精神分裂症的十一个首级症状对精神分裂症的不同认识，严重影响了对精神分裂症的研究和治疗。
1980年，美国精神病学会公布了《美国精神障碍诊断与统计手册（第三版）》（DSM-III），这是第一个有操作性诊断标准的精神障碍分类。以后，又分别在1986年和1994年公布了《手册》的第三版修订版和第四版（DSM-IV）。在DSM-III到DSM-IV的修订期间，国际卫生组织也正在着手修订《国际疾病分类（第九版）》，1992年正式公布了《国际疾病分类（第十版）》（ICD-10），ICD-10第五章精神与行为障碍的修订与美国DSM-IV的修订相互影响和借鉴，但两者也有许多区别。
例如，DSM-IV精神障碍诊断标准包括四个方面：1症状学标准；2病程标准；3严重程度标准；4排除标准。
ICD-10关于精神障碍的诊断没有严重程度标准。下面分别介绍ICD-10和DSM-IV中精神分裂症的诊断标准。
ICD-10关于精神分裂症诊断标准的表述
精神分裂性障碍以基本的和特征性的思维和知觉障碍、情感不恰当或迟钝为总体特点。通常意识清晰，智能完好，但在疾病过程中可出现某些认知损害。本症影响到使正常人保持个体性、统一性和自我定向体验的最基本功能受累。患者常感到其最深层的思维、情感和行为被他人所洞悉或共享，由此可产生解释性妄想，认为自然或超自然的力量往往以奇怪的方式在影响自己的思维和行为。
患者可视他(或她)自己为所发生一切事件的表象。幻觉，尤其是听幻觉很常见，并可评论患者的行为和思维。知觉障碍常为其他形式，颜色或声音可过分鲜明或改变了性质，平常事物的无关特征显得比整个客体或处境还重要。疾病早期还常出现困惑感，往往使患者相信日常处境具有专门针对自己的特殊的、常为凶险的意义。在典型的精神分裂症性思维障碍中，其一整体概念的外围和无关特征被放到了首要位置(它们在正常导向的精神活动中受到抑制)，用于替代那些与处境相关的和恰当的特征。因思维变得模糊、省略及隐晦，其言语表达令人不可理解。思潮断裂和无关的插入语频繁出现，被某些外部力量撤走。心境的特点是肤浅、反复无常或不协调。矛盾意向和意志障碍可表现为惰性、违拗或木僵或出现紧张症。起病可为急性，伴严重的行为紊乱；亦可为潜隐性，伴逐渐发展的古怪观念和行为。
本症的病程同样有很大的变异，慢性或衰退并非不可避免。部分病例的转归是痊愈或近乎痊愈，在不同文化和人群中其比例可能不同。两性的患病率大致相等，但女性起病较晚。
虽然无法分辨出标示病理性质的症状，但出于实践的目的，有必要将上述症状分成一些对诊断有特殊意义的、并常常同时出现的症状群，例如：
(1)思维鸣响，思维插入或思维被撤走以及思维广播。
(2)明确涉及躯体或四肢运动，或特殊思维、行动或感觉的影响观念、被控制或被动妄想，妄想性知觉。
(3)对患者的行为进行跟踪性评论，或对患者加以讨论的幻听，或来源于身体某一部分的其他类型的听幻觉。
(4)出现与文化不相称、且根本无实现可能的持续性妄想。如自认已具有某种宗教或政治身份，或超人的力量和能力能控制天气，或与另一世界的外来者进行交流等想法。
(5)伴有转瞬即逝的或充分形成的无情感内容的妄想或伴有持久的超价观念，或连续数周或数月或每日均出现的任何感官的幻觉。
(6)思潮断裂或出现无关的插入语，导致言语不连贯或不中肯或语词新作。
(7)紧张性行为，如兴奋、摆姿势或腊样屈曲、违拗、缄默及木僵。
(8)阴性症状，如显著的情感淡漠、言语贫乏、情感反应迟钝或不协调，常导致社会性退缩及社会功能下降，但必须澄清这些症状并非由抑郁症或神经阻滞剂治疗所致。
(9)个人行为的某些方面发生显著而持久的总体性质的改变，表现为丧失兴趣、缺乏目的、懒散、自我专注及社会退缩。
总之，诊断精神分裂症通常要求在1个月或以上的大部分时间内确实存在属于上述(1)～(4)项中至少一项( 如不甚明确常需两个或多个症状) 或(5)～(8)项中出现至少两组症状群中的十分明确的症状。符合此症状要求但病程不足1个月的状况(无论是否经过治疗)应首先诊断为急性精神分裂症样精神病性障碍，如症状持续更长的时间再重新归类为精神分裂症。
回顾疾病过程时可发现在精神病性症状出现之前数周或数月，有一明显的前驱期，表现为对工作、社会活动、个人仪容及卫生失去兴趣，并伴广泛的焦虑及轻度抑郁或先占观念。由于难以计算起病时间，1个月的病程标准仅适用于上述特征性症状，而不适用于任何前驱的非精神病期。
如存在严重的抑郁或躁狂症状则不应诊断为精神分裂症，除非已明确分裂性症状出现在情感障碍之前。如分裂性症状与情感性症状同时发生并且达到均衡，那么即使分裂性症状已符合精神分裂症的诊断标准，也应诊断为分裂情感性障碍。如存在明确的脑疾病或处于药物中毒或戒断期，则不应诊为精神分裂症。在癫痫或其他脑病时所发生的类似障碍应考虑在F06.2编码的诊断，而由药物所致者应按编码F1x.5的诊断处理。
DSM-IV关于精神分裂症的诊断标准
1、下列特征性症状两项或两项以上，持续1个月(若经有效治疗，可不足1个月)。
1)妄想。
2)幻觉。
3)言语紊乱(如频繁言语离题或不连贯)。
4)行为显著紊乱或紧张症。
5)阴性症状如情感淡漠，思维贫乏或意志减退。
注：症状若具下列特征，仅一项亦符合标准：怪异的妄想；幻听内容为持续评论患者的思想或行为；两个或两个以上的声音互相争论。
2、社会-职业功能缺损：在疾病发作后的很长一段时间中有一种或一种以上的社会职业功能如工作、人际关系或自我照顾等明显较发病前差 (若在儿童期或青春期发病则不能达到同年龄的学习水准)。
3、病程：临床紊乱征象至少持续6个月。这6个月中至少有1个月的症状符合(1)项标准(经有效治疗可不足1个月)，还可包括前驱症状或残留症状。在这期间，临床症状主要以阴性症状为主，或者为两项或两项以上的不太典型的(1)类症状，如怪异的念头、不寻常的感觉体验等。
4、需排除：分裂情感障碍和心境障碍。对分裂情感障碍和伴有精神病性症状的心境障碍进行鉴别的要点如下：
1)无抑郁、躁狂或混合状态与标准(1)项中的症状共存。
2)若在发作期出现心境障碍，其持续时间应较精神病性症状短。
5、需排除物质滥用及普通药物所引致的反常心理状态，即精神障碍不是由于物质滥用或普通药物对躯体的生理影响所致。
6、与广泛性发育障碍的关系。如果是孤独症或其他广泛性发育障碍的患者，只有在持续出现幻觉妄想超过1个月的情况下方能再做精神分裂症的诊断。
CCMD-3关于精神分裂症的诊断标准
2001年，中华医学会精神科分会制定了《中国精神障碍分类与诊断标准（第三版）》CCMD-3。
1、症状标准：至少有下列2项，并非继发于意识障碍、智能障碍、情感高涨或低落，单纯型分裂症另规定：
1) 反复出现的言语性幻听；
2) 明显的思维松弛、思维破裂、言语不连贯、思维贫乏或思维内容贫乏；
3) 思想被插入、被撤走、被播散、思维中断或强制性思维；
4) 被动、被控制或被洞悉体验；
5) 原发性妄想(包括妄想知觉、妄想心境 )或其他荒谬的妄想；
6) 思维逻辑倒错、病理性象征性思维或语词新作；
7) 情感倒错或明显的情感淡漠；
8) 紧张综合征、怪异行为或愚蠢行为；
9) 明显的意志减退或缺乏。
2、严重标准：自知力障碍，并有社会功能严重受损或无法进行有效交谈。
3、病程标准：
1) 符合症状标准和严重标准至少已持续1个月，单纯型另有规定。
2) 若同时符合分裂症和情感性精神障碍的症状标准，当情感症状减轻到不能满足情感精神障碍症状标准时，分裂症状需继续满足分裂症的症状标准至少2周以上，方可诊断为精神分裂症。
4、排除标准：排除器质性精神障碍及精神活性物质和非成瘾所致精神障碍。尚未缓解的分裂症病人，若又罹患本项中前述两类疾病，应并列诊断。
以上三种精神分裂症的诊断标准，有许多相似的内容。绝大多数精神分裂症的患者同时满足以上三种诊断标准。CCMD-3的症状标准类似ICD-10，却有类似DSM-IV的严重程度标准，DSM-IV的症状标准相对简单。这些诊断标准都有很好的可操作性，容易被临床医生掌握。
现在，在精神科临床中，不了解精神分裂症诊断标准是难以开展工作的。诊断标准的制定，还为精神分裂症流行病学研究提供了科学的可比较的依据。
精神分裂症的流行病学研究
在建立可操作的诊断标准以前，精神分裂症的流行病学研究缺乏可对比性。1982年和1993年，陈昌惠等先后进行了两次全国性精神障碍的流行病学研究，结果显示精神分裂症的终生患病率分别是千分之5.69和6.55，在所有精神障碍中最高，而且有上升的趋势，精神分裂症的终生患病率比排位第二、三、四、五位精神障碍的总和都高。精神分裂症的终生患病率，城市和农村有明显区别，在城市分别是千分之7.11和8.18，农村是千分之4.26和5.18。精神分裂症的患病率与家庭的经济水平呈负相关，经济水平低下的人群患病率高，经济水平高的人群患病率低；城市患病率高于农村；经济水平低下人群患病率高等现象，在国外的精神病流行病学研究中也有类似的报告。造成这些现象的原因还不清楚。这些研究结果与美国等发达国家的流行病学研究结果十分相似。
根据流行病学研究的结果推算，我国的精神分裂症患者有700万人左右。现代医学经济学采用调整病残生存年的概念计算疾病对社会造成的经济损失，精神分裂症发病率高，发病年龄早，导致残疾的情况也相对早。根据上述特征，精神分裂症是造成社会经济负担最大的疾病之一。
精神分裂症与情感性障碍相互误诊分析
对相互误诊的精神分裂症与情感性障碍共11例进行分析，讨论了误诊的原因，认为单纯以有“分裂性”症状来诊断精神分裂症和以有情感症状来诊断情感性障碍是不合适的，须从发病症状及病程演变特点进行分析，以防诊断失误。
临床精神医学和法医学工作者由于受到“传统经验诊断”的影响，在诊断精神分裂症和情感性障碍时，相互误诊是经常性的现象。自80年代我国制定了精神分裂症及情感性障碍的诊断标准并应用于实际工作中以来，这种失误虽有所减少，但仍时有发生。这给临床工作和司法鉴定工作带来不可忽视的负面影响。由此，笔者对1995年～1999年间遇及的两者误诊的病例进行分析研究。
11例均为发病两次以上，曾分别诊断为精神分裂症和情感性障碍者。其中男性7例，女性4例；年龄：16－58岁，平均31岁；文化程度：大学2例，中学8例，小学1例；职业：干部2例，工人4例，农民5例；住院次数：2次者3例，3次者4例，4次者4例。另外，3例有明显诱因，5例有明显精神病家族史。
对上述病例，由3位具副高以上技术职称的医师，以中华医学会精神科学会制定的中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD－2－R）进行再诊断。以该诊断的结果作为金标准，对照判断以往诊断失误的分布情况并分析原因。通过上述方法再诊断后，确定11例中情感性障碍占7例，精神分裂症占4例。其中第1次住院时误诊者3例，其它均为在2次或2次以上住院时被误诊。
近年来许多医务、法医工作者，对情感性障碍诊断过低，而精神分裂症的诊断严重扩大化，造成这种诊断偏差的原因是对疾病的概念认识不一致以及对疾病的临床现象学研究不深入。从70年代至今许多资料从不同的角度研究所谓“分裂性”症状在情感性障碍与精神分裂症鉴别诊断中的地位，认为“分裂性”症状并非精神分裂症的专有症状[1]。
这些症状，诸如幻觉、妄想、思维形式障碍甚至紧张症等，在很多精神病如器质性精神病、情感性障碍等都可以出现。在临床上发现患者存在这些症状时，必须对疾病的过程详加了解、密切观察，以确定它们是在何种背景上出现。WHO组织的调查发现：Schneider一级症状可见于23％的典型躁狂症和16％的典型抑郁症。DSM－Ⅳ中明确规定：如有情感症状必须在精神病性症状之后出现，或持续时间明显较短，否则就不能诊断为精神分裂症。
还有一点值得注意的是：不要将情感低落误认为是情感淡漠。情感淡漠是情感普遍而深刻的变化，这种情感变化并不限于外在的表情、言语和行为，更重要的是患者主观上没有什么情感体验；抑郁症患者表现出情感低落、呆板、迟钝时，并非没有内心的体验，而是由于极度忧伤而抑制了整体的精神活动，故其无法通过言语来表达这种体验，而当症状缓解后，患者是能够描述当时的内心体验的[2]。如能了解这些情形并把握这些原则，那么对于减少将情感性障碍误诊为精神分裂症是大有帮助的。
通过回顾发现：本组资料中7例情感性障碍误诊为精神分裂症时，仍以情感症状为主导症状，同时出现一些“分裂性”症状。以往诊断时忽视了情感症状，而过分强调“分裂性”的症状，这是造成诊断失误的主要原因之一。这就提示我们仅研究横断面的精神症状不足以准确诊断或鉴定。
另外，因为同一种或几种精神症状可以在不同的疾病中出现，故单纯以有无“分裂性”症状来鉴别精神分裂症与情感性障碍，是对疾病的概念认识不足、绝对化及对某些症状的误解，这是造成误诊的又一原因。过去诊断狂躁抑郁症的经验和概念，是单纯以有无明显的“三高或三低症状”为准，当病人出现幻觉，妄想或逻辑障碍等所谓“分裂性”症状时，不论其“三大症状”如何明显，也一律划归精神分裂症。本组资料中将情感性障碍误诊为精神分裂症的病例数占误诊病例总数的比例为63.6％，由此可见这种倾向的严重性。
与前述的情况相反，也有将精神分裂症误诊为情感性障碍的，尽管其比例较低（在本组资料中其占误诊总数的比例为36.4％）。精神分裂症也可有情感症状，尤其当患者情绪低落并有自杀的意念或行为时，更要考虑抑郁症的可能性。精神分裂症的情感症状大多数不足以达到诊断情感性障碍的标准，就通常情况而言，精神分裂症患者虽出现自杀意念或行为，但在精神检查中其诉说不出抑郁的心境，自杀意念或行为往往是受到幻觉或妄想症状的影响而产生的,情感症状是以“分裂性”症状为背景，当“分裂性”症状缓解时，情感症状也随之消失。
本组有4例精神分裂症误诊为情感性障碍，其原因是对情感性障碍的描述性定义理解不透。这些病例虽存在情感性障碍的某些症状，但并非以情感症状为主导症状，表现的是不协调的精神运动性兴奋或抑制。
目前精神分裂症与情感性障碍均无特异的诊断方法。从实际工作出发，广泛收集病史，从临床症状的表现及其演变特点综合分析，严格掌握精神疾病的诊断标准，仍是建立正确诊断的“法宝”。笔者体会到，在遇及以情感症状为主要临床表现的非典型病例时，在排除其他精神障碍如器质性精神障碍之后，应首先考虑情感性障碍，待排除后才可诊断为精神分裂症，这有助于减少诊断、鉴定失误。
精神分裂症治疗概述
舒良 单位：北京大学精神卫生研究所
摘要： 精神分裂症的治疗目前以药物治疗为主要手段，药物治疗安全有效，可获得、使用方便，患者对治疗依从性高。根据急性期还是慢性期、以阳性症状为主还是以阴性症状为主选用有针对性的药物，原则上以少量开始逐渐递增至好转时则逐渐减少，以少量药维持治疗，病人服药不合作时可短期应用肌注或静脉注射，待合作后改口服。不同临床时期治疗目标不同，不同临床期间采用不同的治疗策略。急性期进行强化性药物治疗，抓住治疗有效时机，争取最佳预后。巩固稳定期以原有效药物有效剂量治疗为主，预防复发维持期继续原有效药物治疗，酌情调整剂量，把握预防复发的剂量。
关键词： 精神分裂症 治疗目标 治疗策略
精神分裂症能否被治愈？
著名的精神病学家布鲁勒指出：精神分裂症的预后结局有4种可能性，即痊愈、轻度缺损（指社会功能缺损）、重度缺损和痴呆。一些精神病患者早期得到及时、系统地住院治疗，出院后能继续定期门诊复查，按医嘱坚持服药，家庭给予关心帮助，病人能得家庭、社会良好的心理支持，致使终身不犯病，并能好地完成原来的工作。这样的病人，一生中只有1次发病，应该说是被治愈了。精神分裂症首次发病被“治愈”后，需要长期坚持服药，避免引起复发的各类因素，即可使疾病痊愈。
临床表现涉及人类精神活动的各个方面
精神分裂症涉及人类精神活动的各个方面，临床表现为多维症状特点，即阳性症状、阴性症状、心境障碍、攻击性行为、认知功能障碍。
阳性症状，如幻觉、妄想、思维障碍、言语紊乱、紧张症等；
阴性症状，如情感淡漠、思维贫乏、意志减退、兴趣缺乏、社会退缩；
心境障碍，如焦虑、抑郁、自杀意念和行为；
攻击性行为，如兴奋、敌对、冲动、激越、不合作；
认知功能损害，如注意、记忆、执行功能减退等。
以上五维症状导致患者社会功能减退，社交、工作、学习能力下降，人际关系困难，自我照料疏忽。由于精神分裂症症状的多维性，要求综合性治疗。精神分裂症属慢性反复发作或恶化的迁延性疾病，病程可分为急性发作期、巩固稳定期和复发恶化期以及慢性期。精神分裂症的上述病程特点需要长期分阶段的全病程治疗。全程的积极治疗将明显改善患者的预后。
以药物治疗为主要手段
精神分裂症的治疗目前以药物治疗为主要手段，药物治疗安全有效，可获得，使用方便，患者对治疗依从性高。根据急性期还是慢性期、以阳性症状为主还是以阴性症状为主选用有针对性的药物，原则上以少量开始逐渐递增，至好转时则逐渐减少，以少量药维持治疗。病人服药不合作时可短期应用肌注或静脉注射，待合作后改口服。于恢复期及预防期可以口服少量上述抗精神病药物，或口服或肌肉注射长效药物。
治疗目标
急性期治疗目标：①消除主要症状，争取临床缓解；②预防自杀和冲动行为的发生；③将药物不良反应降到最低，防止严重不良反应的发生；④为恢复社会功能、回归社会作准备。
巩固稳定期治疗目标：①防止症状复燃；②控制精神分裂症后抑郁或强迫症状；③预防自杀；④控制和预防长期药物不良反应；⑤促进回归社会。
预防复发的维持期治疗目标：①预防病情复发和恶化；②提高患者对治疗的依从性；③恢复社会功能；④增强应对躯体疾病、心理应激的能力。
治疗目标：我国2003年编制的精神分裂症防治指南所订治疗目标结合我国国情并与国际接轨，可供临床工作者参考。
不同临床时期治疗目标不同
不同临床期间采用不同的治疗策略
（一）急性期治疗：
①全面检查，明确诊断，作治疗前的基线评定，包括精神状态、症状的严重性、躯体状况以及实验室检查，如心电图、脑电图、血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂等各项生化指标。基线评定将为今后疗效评估、不良反应的判定提供对比资料，以便调整治疗方案和采取对应措施。
②进行强化性药物治疗，抓住治疗有效时机，争取最佳预后。治疗前选择强效、安全、获益/风险比大的药物。对今后社会功能恢复有利。治疗方式根据患者精神状况的轻重程度，是否合作及治疗环境条件予以选择。如患者安静合作，病情处于轻、中度状态，可采取口服给药方式保证治疗。如患者处于兴奋，激越或敌对不合作状态，则宜在1-2周内采取注射方式给药以保障急性期治疗得以实施，待病情有所控制后再改为口服给药治疗。
③根据病情，家庭照料条件选择治疗场所。如病情较轻，家中有人负责照料，可考虑门诊和/或社区治疗；如病情严重、不合作或家庭乏人照料，则宜住院治疗。
④根据患者对出现的病理体验的不适应和对治疗环境的陌生，应给予关爱、理解、支持和帮助等一般性支持性心理治疗。对患者亲属进行疾病和治疗知识的教育，帮助患者家属应对亲人患病的现实，与医生建立治疗联盟，疗程6-8周。
（二）巩固稳定期治疗：患者经过急性期治疗，症状得到缓解后，应注意巩固治疗稳定病情。
①以原有效药物有效剂量治疗为主，疗程3-6个月。
②治疗场所包括家庭（门诊）、社区、康复病房或康复基地。
③家庭教育和心理治疗。目标为增加患者对疾病和治疗的认识能力；提高对治疗的合作性、依从性和对社会的适应性，以及自我保健能力。可采取集体心理治疗、认知疗法、技能训练和行为治疗。
（三）预防复发维持期：患者经过以上治疗，病情基本缓解，一般表现正常，坚持维持治疗，预防病情复发和恶化。
①继续原有效药物治疗，酌情调整剂量，把握预防复发的剂量，如无特殊不良反应，尽可能不更换药物。
②疗程酌情而定。
③治疗场所，以家庭（门诊）和社区治疗为主。
④加强心理治疗，争取社会支持，回归社会。
难治性精神分裂症的治疗：药物难治性精神分裂症尚无一确切的定义，一般指经过两种不同类型的三种抗精神药物足疗程无效者。治疗时应注意：
1、重新审定原精神分裂症诊断，以进一步排除其他疾病的可能。
2、必要时进行血药浓度测定，以明确患者服药的依从性，以及患者是否存在药物代谢问题。
3、重新制定治疗方案，包括：增加剂量、换药、合并用药或合并增效剂治疗，也可考虑电休克治疗。
4、疗程不少于2-5年。
慢性精神分裂症，有时会与难治性精神分裂症重叠，但二者不应是同一概念。前者多以阴性症状为主，后者可能指阳性症状鲜明且治疗无效，治疗措施二者类似。
对于难治性精神分裂症可以采取手术治疗吗？
手术适合于符合以下条件的难治性精神病：病情要足够长，一般要超过3-5年；病情要有足够的严重程度，因为患病不但严重危害自身健康，严重影响生活和工作，甚至危害他人和社会；经过正规治疗无效，包括药物、心理治疗及电休克；年龄18-65岁之间；排除症状性和器质性精神病，有严重的躯体疾病和明显精神衰退者也不适合手术。
精神分裂症的药物治疗及副作用
舒良 单位：北京大学精神卫生研究所
摘要： 精神分裂症的药物治疗一旦确诊即开始治疗；以单一用药为宜；治疗中注意患者个体特殊情况，用药个体化；小剂量起始，根据病情变化和耐受性及治疗场所确定药物滴定速度。如病情紧急严重，身体状况良好耐受性可以，住院有良好监护条件时可以快速滴定至有效剂量；争取足量足疗程治疗；定期复查，认真评定疗效和不良反应，积极调整治疗方案。世界精神病学学会（WPA）于2001年根据这些药物的药理学特点和临床作用特点归纳为第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物。至今，随着科学技术和脑科学（神经生物学）的发展，为满足临床需要，正在设计开发疗效更为满意，安全性更高的新一代抗精神病药物。
关键词： 精神分裂症 药物治疗
药物治疗原则
一旦确诊即开始药物治疗；
以单一用药为宜；
治疗中注意患者个体特殊情况，用药个体化；
小剂量起始，根据病情变化和耐受性及治疗场所确定药物滴定速度。如病情紧急严重，身体状况良好耐受性可以，住院有良好监护条件时可以快速滴定至有效剂量；
争取足量足疗程治疗；
定期复查，认真评定疗效和不良反应，积极调整治疗方案。
抗精神病药物的种类
自20世纪50年代第一个多巴胺受体阻断剂--氯丙嗪治疗精神分裂症取得疗效以来，在精神分裂症多巴胺假说影响下，开发了大量安全有效的抗精神病药物。世界精神病学学会（WPA）于2001年根据这些药物的药理学特点和临床作用特点归纳为第一代抗精神病药物和第二代抗精神病药物。至今，随着科学技术和脑科学（神经生物学）的发展，为满足临床需要，正在设计开发疗效更为满意，安全性更高的新一代抗精神病药物。目前在我国已经上市的抗精神药物有：
（一）第一代抗精神病药物，该类药物主要通过阻断中脑--边缘--皮质DA通路D2受体，发挥抗精神病作用，缘于精神分裂症阳性症状与此DA通路D2受体功能亢进有关。包括：
酚噻嗪类，如氯丙嗪(chlorpromazine)、奋乃静(perphenazine)等；
硫杂蒽类，如三氟噻吨(depixol)、氯噻吨类等；
丁酰苯类，如氟哌啶醇(haloperidol)等；
苯甲酰胺类，如舒必利(sulpiride)等；
相关长效制剂，如氯奋乃静癸酸酯、哌普噻嗪棕榈酸酯、氯哌啶醇癸酸酯等。
按作用效价又可分为高效价药物（低剂量），如氯奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇等和低效价（高剂量）药物如氯丙嗪、硫利达嗪等，其临床效应有所不同。前者抗精神病性症状作用强效，属较纯的D2受体阻断剂，引发的锥体外系症状（药物作用于中脑--黑质纹状体、基底节通路）比较明显。以及继发较高的催乳素水平（药物作用于中脑--丘脑--垂体漏斗结节DA通路），对其他受体的α1、α2、M1、H1的亲和力较低，引发的其他不良反应较轻。低效价药物可认为是多受体作用药物，对DA受体具有中等亲和力，同时对 α1、α2、M1、H1受体亦有较强的亲和力，临床疗效比较满意，EPS、催乳素水平升高较轻，但药物引发的心血管反应，抗胆碱能反应及体重增加等副作用较明显。
大量临床试验显示第一代抗精神病药物治疗阳性症状有效安全。其临床适应证包括：
控制幻觉、妄想、思维紊乱、行为障碍、兴奋激越、紧张性症候群等精神病性症状；对精神分裂症的阴性症状如思维贫乏、情感淡漠、意志活动减退等以及伴发的抑郁症状疗效不确切。
主要用于治疗精神分裂症，分裂情感性精神障碍、偏执障碍、伴发精神病性症状的心境障碍、谵妄和痴呆伴发的行为精神障碍，继发于躯体疾病，物质依赖等精神障碍，以及儿童期相关障碍等。
50年来第一代抗精神病药物开创了精神疾病的化学治疗，其可获得性、治疗的方便性为精神疾病治疗作出了其应有的贡献。同时在广泛的临床应用中也显露了药物的某些局限性：
①对患者的阴性症状和认知障碍的疗效不确切，并可能继发阴性症状和认知障碍。
②药物引发的锥体外系症状（EPS）较多，如震颤，肌张力增高、静坐不能等以及迟发性运动障碍（TD），如不自主运动、肌张力不协调等。严重地影响患者的运动功能，再如其他不良反应催乳素水平升高引起的泌乳、男子乳腺女性化、月经紊乱等均可能影响患者对治疗的依从性及社会功能。
（二）第二代抗精神病药物：由于第一代抗精神病药物D2受体阻断剂的某些局限性，上一世纪70年代第一个新一类抗精神病药物氯氮平问世。
由于该药导致粒缺的严重不良反应，在全球未能广泛使用。到80年代具有多巴胺5-羟色胺平衡阻断作用的利培酮开发、上市，该药治疗精神分裂症多维症状有效且引发的EPS较第一代药物明显要轻，上述特点与其DA/5HT双受体阻断的药理作用有关，此后具有同类药理作用的不同化学结构的药物随之开发，如奥氮平、喹硫平、齐哌西酮、舍吲哚相继问世，同时70年代开发的氯氮平在全球重新受到重视，形成第二代抗精神病药物，其治疗精神分裂症的主要药效特点为药物对多巴胺D2受体和5-羟色胺5HT2受体的阻断作用，且药物对中脑边缘系统DA的作用比对黑质纹状体系统DA的作用更具选择性。
通过药物对DA、5HT2二个系统的协同作用达到治疗精神分裂症阳性症状、阴性症状及情感症状和认知障碍的目标，同时可以减少引发EPS和催乳素水平升高等副作用，形成第二代抗精神病药物的药理学和临床学特点（DA/5HT受体拮抗剂SDA3），具有其一定的临床应用优势。
以下对已在我国上市的第二代抗精神药物分别予以简单介绍：
1、氯氮平（clozapine）：
（1）氯氮平的药理作用：该药为多受体作用药物。具有以下药理特点：
低D2/5HT2受体作用比例，即药物与5HT2受体的亲和力大于与D2受体的亲和力；
对中脑边缘区域DA系统作用有选择性；
对5HT3，α1、α2-肾上腺素能受体H1、M1受体有较强的亲和性。
由于以上药理特点，显示临床作用的广谱性和引发多种不良反应的可能。
（2）氯氮平的药物代谢动力学特点：口服制剂吸收快，达峰时间2小时。生物利用度27-47%，蛋白结合率94%，在肝脏经去甲基和氧化代谢，为P450同功酶2D6抑制剂，消除相t1/212小时，80%以代谢产物形式从尿液或粪便中排泄。老年人药物代谢减慢，其血药浓度高出年青人的2倍。
（3）氯氮平的适应证：精神分裂症、分裂情感性精神病、伴迟发性运动障碍的精神障碍患者、继发于抗帕金森病药物引发精神症状者，服用小剂量氯氮平25-75mg/d可取得疗效。氯氮平日有效剂量为200-600mg/d。
（4）氯氮平的不良反应包括常见的过度镇静、流涎、中枢与外周抗胆碱能样症状、心血管系统反应、血液系统改变，尤其是白血球减少及粒细胞减少或缺乏。氯氮平可降低痉挛阈，引发剂量依赖型癫痫发作。近年来氯氮平引起体重增加、肥胖及相关的代谢综合征和2型糖尿病已引起重视，多见有关研究报导。
（5）氯氮平的过量中毒，临床主要表现为：①警觉性下降，可致昏迷；②心动过速、心律失常、低血压；③中枢和周缘抗胆碱能症状，瞳孔缩小；④口服一次剂量超过2g者，死亡率高达12%，死亡原因为心肺衰竭。测定血浆氯氮平浓度，有助于氯氮平过量中毒的诊断。
（6）氯氮平的相互作用：肝细胞色素P450酶系参与氯氮平代谢，为P450酶抑制剂，与以下药物合用时须注意药物相互作用：
①氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、三环类抗抑郁药、抗精神病药物、丙戌酸盐、西米替丁等抑制P450CYP1A2、2D6，减慢氯氮平代谢，升高药物血浆浓度。
②苯妥英、卡马西平诱导CYP2C、CYP3A4，加速氯氮平代谢，降低药物血浆浓度。
苯二氮卓类药物不影响氯氮平代谢，二药合用时可能增强中枢抑制作用，易引发明显嗜睡、谵妄及急性呼吸抑制（有个案报导）。
（7）氯氮平的撤药症状：长期服用氯氮平，突然停药，可出现撤药症状，表现为胆碱能症状反跳，精神症状恶化、激越、意识紊乱、寒战、震颤、肌张力障碍；运动不协调，蹒跚步态、吞咽哽噎等。其发生机制与氯氮平多受体作用，长期使用胆碱能受体，多巴胺受体超敏，5HT、GABA、NE等多递质系统功能受到影响等因素有关。处理：再给予小剂量氯氮平可缓解症状。应以预防为主，即缓慢减停药物，如需紧急停药，建议住院观察。
2、利培酮（Rispridone）：1997年进口我国。目前已有口服片剂、口服液、长效注射剂广泛应用于临床。
（1）利培酮的药理作用：有很强的5HT2和D2受体的阻断作用。药物对此二种受体亲和性接近，可称之谓DA-5HT平衡拮抗剂，对精神分裂症的五维症状具有疗效，对阳性症状效果尤为明显，药物对α1、α2肾上腺素能受体也有较高的亲和性，快速加大药量须注意体位性低血压，对β-肾上腺素能受体、毒蕈碱能受体亲和性较弱。
（2）利培酮的药代动力学特点：口服吸收不受食物影响，生物利用度70%-80%，血浆蛋白结合率为88%，在肝脏经P450CYP 2D6代谢，代谢产物9-羟利培酮具有与原药相同的药理活性。消除相半衰期，原药为3小时，9-羟利培酮为24小时。利培酮治疗适应证为精神分裂症，分裂情感性精神病的急性期、巩固期和维持期以及慢性精神分裂症的治疗；器质性精神障碍，伴精神病性症状的心境障碍等。治疗精神分裂症的剂量2-6mg/d。
（3）利培酮的不良反应主要为头晕，快速加量可出现体位性低血压，与剂量相关的锥体外系反应和催乳素水平升高及月经紊乱，可见体重增加。
（4）利培酮的过量中毒，相对安全，有一例报告服245mg后发现心脏传导异常、电解质失衡，给予康复治疗恢复，亦有吞服数百毫克致死的病例报告。
（5）利培酮的药物相互作用：与CYP2D6抑制剂如三环素抗抑郁药、SSRIS、其他抗精神病药物等合用时，减慢药物代谢，血药浓度升高，与CYP 2D6诱导剂如卡马西平等药合用，加速利培酮的代谢，降低其血药浓度。
3、奥氮平（Olanzapine）：1996年在欧美上市，1999年进口中国。
（1）奥氮平的药理作用，为多受体作用药物，类似氯氮平，通过5HT/DA受体阻断作用发挥其抗精神病效果。
（2）奥氯平的药代学特点：口服5小时达血药峰浓度，蛋白结合率为93%，在肝脏经P450 CYP1A2、2D6代谢，由尿、类便排出。
（3）奥氮平治疗适应征：用于精神分裂症、分裂情感性精神病急性期、巩固期和维持期治疗；以及器质性精神障碍、躁狂状态等。推荐剂量5-20mg/d。
（4）奥氮平引发的不良反应：嗜睡、口干、便秘、体重增加等。
（5）奥氮平的过量中毒：临床表现-中枢神经系统抑制、心动过速、EPS、肌张力增高、瞳孔缩小、肌酸激酶活性升高、发热、激越、白细胞计数（WBC）升高等类似恶性症侯群表现，有过量药物致死报告。处理：解毒支持疗法。
（6）奥氯平与其他药物的相互作用。①乙醇增加奥氮平的吸收（>25%），导致嗜睡增加和体位性低血压。②吸烟可能降低奥氮平的血浆浓度，需调整剂量。③卡马西平、苯妥英钠诱导CyP3A，加速奥氮平代谢。④西米替丁抑制CyP3A，减慢奥氮平代谢。
4、奎硫平（Quetiapine）：1996年在国外上市，2001年进口中国。
（1）奎硫平的药理学特点：多受体作用，对5HT2，5HT6、H1、α1、α2受体有高亲和性，对D2受体具中度亲和力，且有快速解离特点，该药对D1、D4和M1受体亲和力低。
（2）奎硫平的药代动力学特点：口服吸收快，与血浆蛋白结合率为83%，经多种代谢途径代谢，为P450 CyP3A4、2D6抑制剂，排泄相t1/2为6.9小时，食物和吸烟对药物代谢无明显影响，主要由尿排泄。
（3）奎硫平治疗适应证：
精神分裂症和分裂情感性精神病的急性期、巩固期和维持期治疗；帕金森病伴发精神症状、抗帕金森病药物所致精神障碍、低EPS耐受的精神病患者伴药源性高催乳素综合征的精神病患者；器质性精神障碍；躁狂状态。
治疗剂量：不同适应证治疗剂量各异，用药个体化。治疗精神分裂症剂量300-800mg/d。
（4）不良反应：嗜睡、头晕、体位性低血压、偶见激越及甲状腺功能下降。
（5）奎硫平过量中毒：表现-心动过速、低血压、Q-TC延长、嗜睡、快速进行性昏迷、血液动力学不稳定。1例吞服10000mg奎硫平者被抢救成功。处理-解毒支持疗法，心电图监护12-18小时。
（6）奎硫平与其他药物的相互作用：与CyP3A4、CyP2D6抑制剂合用，减慢代谢，增加药物血浆浓度；与CyP3A4诱导剂苯妥因合用，增加奎硫平的清除率，需调整剂量。
第二代抗精神病药物齐哌西酮和舍吲哚已在国外上市和进行临床试验。
（三）新一代抗精神病药物，以阿立哌唑（Aripiprazole）为代表，该药系日本大冢制药有限公司开发、2002年在国外上市用于临床治疗精神分裂症。国产阿立哌唑，已批准在我国上市。
阿立哌唑的药效作用不同于第一代和第二代抗精神病的药理作用。主要通过多巴胺D2部分激动作用起到提高额叶不足的DA功能，改善阴性症状，并且减低中脑-边缘系统通路过高的DA功能以改善阳性症状。该药另一主要的药理作用是具有5HT2A受体阻断作用和5HT1A部分激动作用，可改善阴性症状和认知功能及抑郁焦虑情感症状。由于药物对中脑--黑质纹状DA通路及中脑-垂体漏斗结节DA通路无明显影响，加上药物对5HT2A的受体阻断作用，因而很少引发EPS并且不会产生催乳素水平的升高。由于该药上述独特的药理作用，被称为DA-5HT系统稳定剂。
阿立哌唑口服吸收好，蛋白结合率99%，在肝脏经多种途径代谢，消除相t1/2 76小时。推荐治疗剂量：每日一次，第一周5mg/d；第二周10mg/d；第三周15mg/d，之后可视病情及患者耐受情况在10-30mg/d范围内调整剂量，最大不超过30mg/d。
阿立哌唑主要用来治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状，对情感症状及兴奋激越、认知障碍亦有明显疗效，其耐受性和安全性较好，EPS、TD的发生率明显低于第一代抗精神病药物；体重增加、糖脂代谢障碍明显低于第二代抗精神病药物。是新一代安全有效的抗精神病的药物。由于该药用于临床时间不长，对其疗效和不良反应尚需不断积累经验。
精神分裂症心理治疗新视点
唐秋萍，邓云龙 单位：中南大学湘雅三院
摘要： 精神分裂症在传统意义上属于重性功能性精神障碍中的一种，它对个人的功能水平有深远的影响，虽然药物能改善疾病的许多显性症状，并对复发预防有效，但即使新的抗精神病药物也未能明显地显示出对其它结局领域的临床优势，如社会适应、职业竞争能力等，于是，大多数精神分裂症病人即使能从药物治疗中获益，仍有残余症状及受损的社会功能[1.2]，因此，越来越多的研究者仍对精神分裂症的心理社会治疗感兴趣。到目前为止，关于精神分裂症心理治疗的研究文献已有很多，本文就试图对精神分裂症的心理社会治疗进展作一综述，着重了解精神分裂症常用的心理治疗方法及其心理治疗的特点等方面。
关键词： 精神分裂症 心理治疗
行为治疗 —集中在社交技巧训练、职业康复训练、自信社区治疗计划等方面
精神分裂症病人最被动的缺陷是由于长期住院或脱离社会生活，其社会交往功能差，就业竞争能力下降，尤其是慢性患者，而抗精神病药物对这些行为的改变收效甚微。除了传统的对慢性精神分裂症的代币制管理、反复的生活行为训练外，越来越多的行为治疗研究集中在社交技巧训练、职业康复训练、自信社区治疗计划等方面。
研究显示，社会技能训练（social skills training）对于学习特殊的社交行为是有效的方法[2～5]，它包括基本的、社交问题解决、认知补救等三种模式。已有作者介绍了美国学者针对精神分裂症患者设计的社会和独立生活技能训练程式[3]。新近发展的支持就业计划（supported employment programs）、自信社区治疗计划（assertive community treatment program）对提高就业竞争能力、降低再住院率及复发的预防均有一定疗效[2]。
但也有研究者认为社会技能训练只增进病人的社交技巧、职业康复计划只提高竞争性就业机会，而对复发的预防均无明显效果；自信社区治疗技术也不能对社交或职业方面的康复发挥作用。尽管如此，社交能力的提高，竞争性就业机会的获得对病人来讲，仍是非常有价值的。
家庭治疗已被普遍接受
对精神分裂症病人进行家庭干预已被普遍接受。家庭治疗也是文献研究最多的一种治疗方法。其中对精神分裂症较有针对性的治疗技术有：
（一）心理教育性家庭治疗：大量研究显示，按精神分裂症复发预防和再住院率来衡量，采纳行为和心理教育技术的家庭治疗优于传统的门诊照料或个别治疗，牵涉家庭治疗的复发率接近24%，而接受常规处理的复发率为64%[2]。心理教育的最基本点是解释各种可能的病因和可能进行的各种治疗，其后为更有效地处理人际之间的问题提供建议。具体实施包括以下二方面的内容：
1.传授有关精神疾病的性质、发展过程和治疗等方面的基本知识。
2.帮助家庭成员认识目前存在的问题及如何解决这些问题[6，7]。
Hogarty和Anderson等[6]的经验
（二）危机取向家庭干预：Goldstein根据危机干预理论而设计的方法，主要是为解决精神疾病急性期的问题而发展的，包括病人及家属定期与医生会见，治疗者帮助家庭成员有效地识别当前存在的和/或将来可能发生的紧张因素或有潜在破坏倾向的事情，并提供可行的应付手段[7]。
治疗分四个步骤：1.询问病人发病前后可能存在的紧张事件，并将这些事件与病人的发病情况联系起来；2.在其中找出2～3个对病人影响最明显的事件；3.提出避免或应付这几种紧张事件的策略，并付诸实施；4.提高他们对潜在紧张事件的预见能力。家庭危机干预的主要目的一是解决当前存在于家庭中的矛盾冲突，二是减少其它社会性紧张因素。但单纯的危机干预研究较少，已有的研究显示危机干预模式结合其它家庭服务是对严重精神障碍治疗的可接受的方式。
（三）行为模式的家庭治疗：Falloon和Tarrier等人应用行为或解决问题的方法，更注重于训练整个家庭成员解决内部问题和相互交往的技能。
如他们提出对精神分裂症病人的有效治疗包括：1.关于精神分裂症的教育内容；2.相互交流训练，如角色扮演练习、模仿、强化；3.问题解决训练：指导家庭成员进行结构性解决问题方法的训练。
（四）降低情感表达的治疗（reducing expressed emotion treament）[6～7，9]：Leff和Vaughn是情感表达（expressed emotion，EE）理论的主要倡导者。当前很多对精神病人的家庭干预都把EE作为必要的入组条件之一，而且有将家庭EE水平的降低作为家庭干预的另一治疗目标[1、2]。大多数研究认为高EE的家庭表现有高的指责、敌意或过度情感介入等特征，且病人有较高的复发率。
Leff提出的降低情感表达的治疗包括：1.短期的关于精神病的病因、症状、病程以及管理这类疾病的教育；2.包括有高低情感表达二种家属在内的小组治疗过程，降低高EE表达的病人家属对病人的指责性评价、敌意和过分介入等，从低EE表达的家属中学习经验；3.包括病人及家属在内的个别家庭治疗过程，在治疗者的帮助下学会在家庭中实际处理各种问题。但复发与情感表达水平降低之间是否有明确相关尚未见报道，因为高水平的情感表达有可能会是复发本身的结果[2]。
（五）心理动力模式的家庭治疗：有研究者报道对重性精神障碍病人也可采用心理动力模式的家庭治疗。如Jones指出这种治疗模式的主要原理是家庭生活的扰乱是由家庭成员之间的心理投射过程造成的，这是所有成员都无意识地参与了的过程，这种交互作用的过程是治疗的中心点[6]。但仅有的研究尚不支持心理动力治疗技术对精神分裂症病人的应用。
Pitschel-Walz G等对25个精神分裂症家庭干预研究作了meta分析，结果显示家庭干预能有效降低家庭应激，降低疾病复发率等[10]，而且不同类型的家庭干预有类似结果；除药物治疗外，提供家属和病人的心理支持者都明显优于只有药物处理的治疗；作者也将家庭干预与其它多种治疗结合使用的情况作了比较，但结果发现结合治疗并不比一种集中于病人和家属的治疗方法产生更好的效果。
这一分析指出：心理教育干预对精神分裂症治疗是基本的、必要的。Bustillo等[2]也对1996年以来精神分裂症的心理社会治疗研究作了总结，认为相对简单、长期的心理教育家庭治疗应对大多数精神分裂症可以做到。
典型病例
认知或认知行为治疗 —效果尚难定论
精神疾病存在不同程度的认知功能损害，如精神分裂症病人最主要的认知功能损害表现在记忆、注意和执行功能。这些认知功能的损害不仅影响病人的社交和职业能力，也与精神症状的发生、发展有较密切的关系，如病人对自身疾病的认识肯定与认知功能有关，研究也发现幻听可能与人的默读机制有关[11]等。因此，近年来有不少研究者有兴趣将认知或认知行为取向的心理治疗在精神分裂症中进行应用[12～16]。
最初主要将认知行为方法用于病人的症状处理，如治疗幻觉、妄想等精神症状，尤其是针对那些对传统抗精神病药物效果不佳的精神病人，也有用认知治疗针对慢性精神病人的思维障碍等；近来也有研究者针对精神病人脑功能障碍如注意、记忆等方面进行认知训练[16]；还有人将其用于急性期的精神病人[17]中。对精神分裂症病人的认知行为干预强调合理探索精神症状的主观性质、挑战这些证据、接受对这些信念或体验的现实检验等[2]。
Bustillo等[2]复习1996年以来采用认知行为治疗对药物无效的精神病性症状的效应，结果均呈现认知行为结合常规治疗比单纯的常规治疗在整体症状减轻、降低复发率上有效果，但也有研究认为认知行为治疗并不比支持治疗效果好，而且需要接受专门训练的治疗者来实施，所以其效果尚难定论。
特定诊断的心理治疗（Diagnosis-specific Psychotherapy） —一种新的治疗观念
它是一种专为重性精神障碍者而设计的治疗方法[18]。有研究者提出病因性心理治疗（etiological psychotherapy）和康复性心理治疗（rehabilitative psychotherapy）两种说法，认为大多数常规心理治疗是病因性基础的，而对重性精神病恢复期或慢性精神病人实施以支持、行为矫正为基本特征的治疗则主要是康复性质的，即非病因性的（nonetiologic），此疗法属于后者。
它不同于大多数心理治疗的是对疾病诊断的强调及对治疗者更弹性的要求，如治疗者必须修正其临床态度以适应病人障碍的类型和时期；其基本成分除心理教育、信任外，重要的还有耐心倾听、现实鼓励、情绪支持、危机指导等一些非特异性治疗活动。Hogart及其同事描述了对精神分裂症病人的个人化治疗（personal therapy）的临床试验[19]，亦认为个人化治疗是与疾病有关（disorder-relevant）和疾病特定的（disorder-specific），理论上是基于应激易感模式（stress-vulnerability model）；认为与应激有关的情感调节障碍与疾病症状加速有关；主张采用按病人康复时期逐渐复杂化的干预措施，弹性地采用治疗技术以适应个体的需要、缺陷及偏好。
如个人化治疗的基础期主要集中于应激与症状之间的关系；治疗中期的目标是促进对应激源有关的内部情感线索的自我意识，根据个人需要和偏好，采用自我保护策略、社交技巧治疗、放松练习和社交知觉等方面的训练；进展时期的治疗强调病人的生活环境和内部状态之间的关系，努力为病人提供内审的机会，目的包括发展对应激、适应不良反应、他人反应和症状之间的自我联系，增进社交技巧训练包括对人际关系、批评的辨认及冲突的处理的强调。干预的时间按个人的反应来定，为达到不断的进步，病人应尽可能持续治疗。Hogart等报道在他们的3年的追踪研究中，50%病人能进步到个人化治疗的进展期。
个别化治疗促进了临床思维的转化，如从一般性问题"这种精神障碍最好的治疗是什么？"，代之以考虑的是"在这疾病或恢复的特殊时期，什么样的干预方法的特异结合能对这一特殊病人的特殊类型产生最好的治疗效果"。
精神分裂症心理治疗特点及总结
尽管已有很多关于精神分裂症心理治疗方法的研究，但众所周知，当今尚无一种使精神分裂症获得痊愈的治疗方法，这既是此种精神障碍的治疗现状，也是人们竭力从不同角度发展各种治疗方法的原因所在。因此，也可以说目前还没有一种单个的方法对精神分裂症的治疗疗效是确切的。减轻症状、降低复发率、增强社会心理适应功能是对精神分裂症进行心理治疗的主要目标，但并不是一种单一的治疗模式就能够获得这些目标的。当前对精神分裂症病人进行心理治疗，通常具有以下一些特点：
1.病人均服用一定剂量的抗精神病药物；
2.由于绝大多数这类精神病人缺乏自知力，较少或没有自主性，在对这些病人进行心理治疗时大多采用较主动、直接的指导性的治疗方法。目前比较普遍接受的心理治疗方法有：
①心理教育、支持性（个别或团体）治疗；
②行为技术包括就业、社会技能训练等；
③家庭治疗，包括家庭教育或社区家庭干预等，有研究者甚至提出不管是否有可辨认的家庭问题存在，对精神分裂症病人与其家人接触都能有效，特别在降低疾病的复发方面，认为对所有病人家庭都应包括心理教育计划[1]。此外，近十余年来，采用认知行为治疗对精神分裂症的研究有增加趋势，但尚处于初期应用阶段；动力或心理分析心理治疗较少应用，疗效亦不能确定。
3.对精神分裂症病人实施心理治疗绝大多数是在疾病的恢复期或间歇期或疾病的慢性阶段，虽有对急性精神障碍进行心理治疗的研究报告[17]，但这方面的探索非常少。
4.一种新的治疗观念是对个人化治疗[2、19]的强调。总之，治疗者面对如此多的心理治疗方法，应根据病人的自主功能的能力及病人的接受程度选择合适的治疗方法。
问题解决训练
①找出问题所在；
②列出针对这一问题可能的解决办法；
③对各种可能的办法后可能会产生的不同结果进行评估；
④家庭成员从可能的解决办法中找出一种被认为是可行的最好的办法；
⑤按此法做出计划并付诸实施；
⑥对实施结果进行回顾并表彰参与者的努力。
参考文献
[1] Lauriello J，Bustillo J，Keith SJ.A Critical Review of Research on Psychosocial Treatment of Schizophrenia[J].Biol Psychiatry，1999,46:1409～1417.
[2] Bustillo J,Lauriello J,Horan W ,et al.The Psychosocial Treatment of Schizophrenia:an Update[J].Am J Psychiatry,2001,158(2):163～175
[3] 徐志达，翁永振.精神分裂症行为治疗的研究进展.国外医学精神病学分册[J]，1999，26（3）：146～150.
[4] 赵祖安.精神分裂症阴性症状的心理行为康复治疗.国外医学精神病学分册[J].1995，22（3）：172～175.
[5] Brenner HD,Pfammatter M.Pychological Therapy in Schizophrenia:What is the Evidence? [J]Acta Psychiatr Scand,Suppl,2000,102:74～77.
[6] Gerda Mcthorst，钱铭怡.心理治疗对精神病人及家庭的帮助[J].中国心理卫生杂志，1988，2（6）：256～260.
[7] 宋立升.心理教育性家庭干预在分裂症中的应用[J].国外医学精神病学分册，1990，17：140～143.
[8] Hahlweg K,Wiedemann G.Principles and Results of Family Therapy in Schizophrenia[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,1999,249,suppl 4:108～115.
[9]Shimodera S,Inoue S,Mino Y,et al.Expressed Emotion and Psychoeducational Intervention for Relatives of Pations with Schizophrenia;a Randomized Controlled Study in Japan.Psychitry [J]Res,2000,96(2):141～148.
[10]Pitschel-walz G,Lencht S, Baumal J, et al.The Effect of Family Interventions on Relapse and Rehospitalization in Schizophrenia:a meta analysis.[J]Schizophr Bull,2001,27(1):73～79.
[11]陈晓岗，李乐华.精神分裂症病人的认知障碍[J].国外医学精神病学分册，1999，26（2）：80～83.
[12]Tarrier N, Kinney C, McCarthy E, et al.Two Year Follow up of Cognitive-behavioral Therapy and Sopportive Counseling in the Treatment of Persistent Symptoms in Chronic Schizophrenia[J].J Consult Clin Psychol,2000,68(5):917～922.
[13]Beck AT, rector NA.Cognitive Therapy of Schizophrenia:a New Therapy for the New Millennicum[J].Am J Psychother, 2000,54(3):291～300.
[14]Dickerson FB.Cognitive-behavioral Psychotherapy for Schizophrenia:a Review of Recent Empirical Studies[J]. Schizophr Res,2000,43(2-3):71～90.
[15]Jakes S, Rhodes J, Turner T. Effectiveness of Cognitive Therapy for Delusion in Routine Clinical Practice[J]. Br J Psychiatry,1999,175:331～335.
[16]Cognitive Deficits and Cognitive Trainning in Schizophrenic Patients:a Review[J]. Acta Psychiatr Scand,1999,100(2):85～95.
[17]Haddock G, Tarrier N, Morrison AP, et al.A Pilot Study Evaluating the Effectiveness of Individual Inpatient Cognitive-behavioral Therapy in Early Psychosis[J]. Soc Psychiatry Psychiatry Epidemiology,1999,34(5):254～258.
[18]Beitman BD, Klerman GL. Integrating Pharmacotherapy and Psychotherapy[M].American Psychiatric Press,Inc.1991,45～68.
[19]Fenton WS, Mcglashan TH.We Can Talk:Individual Psychotherapy for Schizophrenia[J]. Am J Psychiatry,1997,154(11):1493～1495.
阿立哌唑的药理学和疗效
李娜，许秀峰，王继才 单位：昆明医学院第一附属医院
摘要： 阿立哌唑是多巴胺和5-羟色胺系统的稳定剂。主要用于精神分裂症的急性期及维持治疗，疗效肯定，安全性高，不良反应少而轻微。可作为抗精神病的一线用药。
关键词： 阿立哌唑 抗精神病药物 精神分裂症
精神分裂症的发病率约占人群的1%，我国估计有800万患者，且每年以1%的速度增长，该病不但危害患者本身，也严重地影响了家庭和社会。目前该病治疗以抗精神病药物为主。传统抗精神病药物对精神分裂症阳性症状的疗效肯定，但其明显的锥外系反应及对肝肾等内脏的损害，直接影响了治疗的安全性，并使患者的耐受性大打折扣。新型非典型抗精神病药物在保留其作用机制的基础上增加或减少了某些作用，使疗效更全面、安全性更高，目前已成为抗精神病领域的一线药物。最新由Bristol—Myers施贵宝及日本Otsuka公司研发的第三代非典型抗精神病药物阿立哌唑被称为“多巴胺系统稳定剂”，于2002年11月15日通过了美国FDA审查，获准用于精神分裂症的治疗，现已在多个国家上市。对其药理机制和疗效，本文复习了相关的文献，现综述如下。
药理作用
阿立哌唑片（Aripiprazole）化学名是7-[4-4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮[1]。其有效成分为阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑。主药的分子式是C23H27Cl2N3O2，分子量是448.38，化学结构式如下：
阿立哌唑片是多巴胺和5-羟色胺系统的稳定剂，是突触后多巴胺受体的阻滞剂，同时又是突触前自主受体的激动剂，与D2和D3受体的亲和力较强，Ki值分别是0.34和0.8。本品是D2受体的部分激动剂，在活体多巴胺功能亢进模型中显示出较强的阻滞作用，而在多巴胺功能低下的模型中则表现出较强的激动作用；本品能够抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素的升高[2]，这种抑制作用可被氟哌啶醇完全阻滞，因此，本品特点不是阻断而是稳定多巴胺系统的作用。
同时本品又是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的阻滞剂，对5-HT1A和5-HT2A，都表现出较高的亲和性（ki值分别为1.7和 3.4），从而发挥抗精神分裂症的焦虑、抑郁、认知缺损和阴性症状的作用。另外本品对5-HT2c和5-HT7受体、肾上腺素α1受体和组胺H1受体等也表现出中等的亲和性（ki值分别为44，15，39，57和61），但与胆碱受体无明显亲和性（IC50>1000）。正电子断层扫描（PET）研究发现[2]，本品能够通过血脑屏障，而且与D2受体的结合随剂量的增加而增加。
体内过程
阿立哌唑血浆蛋白结合率大于99%，能透过血脑屏障进入脑内。对健康受试者的研究表明，本品口服吸收良好，绝对生物利用度为87%，空腹单次口服5～20mg/d后，Tmax为3～5h，口服本品5mg和20mg的血浆药物浓度分别为77ng/ml和302ng/ml，连续服用14天后可达稳态，稳态时Cmax为452ng/ml。
本品通过两个P450异构酶CYP2D6和CYP3A4在肝脏代谢，代谢主要通过脱氢、羟化、N-脱烷基化3种生物转化途径完成，母体药及其活性代谢产物去氢阿立哌唑的血浆半衰期分别为75h和94h。高脂肪饮食不影响本品和去氢阿立哌唑的血浆峰浓度和药-时间曲线下面积，但能使母体药和去氢阿立哌唑的达峰时间分别延长3h和12h。阿立哌唑主要通过粪便和尿液排泄，代谢产物55%经粪便排泄，25%通过尿液排泄；母体药物18%经粪便排泄，1%经尿液排泄。本品药代动力学不为患者的年龄、性别、人种、吸烟状态、肝肾功等改变而改变，故对老年人、肝肾功能不全者无需改变剂量。
疗效研究
精神分裂症
急性期治疗：
一项340例阿立哌唑与安慰剂的6周随机、双盲对照治疗首发精神分裂症的研究显示，30mg/d阿立哌唑组的疗效好于安慰剂组[3]。而在404例精神分裂症急性复发的住院患者进行的研究[4]中，患者被随机分为4组：103例为安慰剂组、101例阿立哌唑20mg/d组和101例阿立哌唑30mg/d组、以及99例利培酮6mg/d组，疗程4周，基线阳性与阴性症状量表（PANSS）评分在92～95之间。
结果阿立哌唑两个剂量组和利培酮组在控制精神分裂症阳性和阴性症状方面明显优于安慰剂组；其中阿立哌唑两个剂量组1周后阴性症状改善，而利培酮组2周后对阴性症状才改善。同样，在与氟哌啶醇10mg/d进行比较的另一项307例精神分裂症的4周随机双盲对照的研究也显示[5]，阿立哌唑30mg/d组能显著改善患者的症状严重性评分，包括临床总体印象量表（CGI）、简易精神病症状量表（BPRS）、和阳性与阴性症状量表（PANSS），疗效持续到治疗结束。
维持期治疗：
在Kasper等[6]对1294例精神分裂症急性复发患者的大样本随机双盲对照的52周研究中，861例患者接受阿立哌唑30mg/d，433例患者接受氟哌啶醇10mg/d ，使用阳性与阴性症状量表（PANSS）、蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评定疗效，于治疗第52周末，阿立哌唑组与氟哌啶醇组对阳性症状的疗效相似，但对阴性症状和抑郁症状阿立哌唑组较氟哌啶醇组有效（P=0.011，P=0.031）。
在Pigott[7]等对310例慢性稳定期精神分裂症的的多中心研究中，比较了阿立哌唑15mg/d与安慰剂的26周维持治疗，治疗前患者均为3个月内无任何好转或恶化，基线PANSS总分为82分左右。至治疗第26周末，安慰剂组57%的患者出现复发或发作频繁，高于阿立哌唑组（34%），统计学差异有显著性。
与此相似的是，另一项多中心研究[8]将慢性稳定期、目前在应用其他口服抗精神病药物的精神分裂症患者转为阿立哌唑治疗的三种不同方案：分别为立即停用原药物并改用阿立哌唑30mg/d、2周内渐停原用药并将阿立哌唑加至30mg/d、渐停原用药并将阿立哌唑加至30mg/d，结果三组均能安全转为单用阿立哌唑维持治疗，且精神症状得到进一步改善。
针对慢性精神分裂症患者认知功能的改善，在Kern等[9]的一项开放性研究中发现，阿立哌唑对语言学习和工作记忆方面的改善优于奥氮平，提示阿立哌唑有助于减轻精神分裂症伴随的认知功能缺陷而有益于维持期的治疗。
以上研究提示，阿立哌唑对精神分裂症的急性和慢性期均有肯定疗效；对精神分裂症的阳性、阴性、情感、认知有较好疗效；用于精神分裂症维持治疗能减少复发；能从其他的抗精神病药的治疗中较快转换到阿立哌唑的治疗，并从中获益。
情感障碍
目前阿立哌唑对情感障碍的疗效研究较少，主要集中在急性躁狂症的治疗方面，而相关的文献也较少。Panl[10]等对262例躁狂症患者进行了6周的的双盲随机对照研究显示，在治疗的第4天，阿立哌唑组对急性躁狂症状包括情感高涨、易怒、思维障碍、兴奋、冲动攻击性行为等的疗效明显优于安慰剂组（P=0.004）。
3周后按照躁狂症状评定量表（Y-MRS）总分减分率≧50%来判定疗效，阿立哌唑组的有效率（40%）明显高于安慰剂组（19%）。Papolo [11]等的414例研究也显示出同样的结果。上述研究提示，阿立哌唑对躁狂症的治疗可能有效，但尚需进一步深入研究以证实。
其他精神障碍
有研究显示，阿立哌唑10～15mg/d可以治疗ADHD，但更高的剂量疗效不佳。另外有研究发现，对12岁以上，18岁以下的青春期少年，阿立哌唑可能有特殊的用途[11]。当然，此些研究样本量较小，相关报道少，确切疗效需进一步扩大样本加以证明。
药物相互作用
阿立哌唑与酶抑制剂及酶诱导剂的相互作用不全相同。主要用于阿立哌唑代谢的酶是CYP3A4和CYP2D6。诱导CYP3A4的药物如抗惊厥药卡马西平，会增加阿立哌唑清除率并降低血压，与之合用时，可适当增加阿立哌唑剂量。而抑制CYP2D6的药物如氟西汀、帕罗西汀以及抑制CYP3A4的药物如酮康唑会使阿立哌唑清除率降低并引起高血压，因此与之合用时，可适当减少阿立哌唑剂量。
阿立哌唑与锂盐相互作用与其他药代动力学不同，原因是锂不与血浆蛋白结合，也不代谢，几乎未经过改变就进入尿液，以1200～1800mg/d剂量的锂盐与阿立哌唑30mg/d合用21天，在临床的药代动力学上无显著变化，而其活性代谢产物的Cmax、AUG减少了20%，也无需对剂量进行调整。
用法与不良反应
目前阿立哌唑均为口服，成人推荐始剂量为15mg/d，可于早晨空腹顿服，也可与早餐一起服用以避免胃肠道症状。最大剂量30mg/d，没有证据表明超过15mg/d疗效更佳。对18岁以下少年的治疗剂量应为多少，目前尚无具体定义，但可能为成人剂量的一半[11]。当然，12岁以下的儿童应避免使用本品。
阿立哌唑不良反应少而轻微，主要包括：
体重改变：
体重增加是非典型抗精神病药物或多或少都存在的一个问题。在一个持续26周的阿立哌唑与奥氮平对照治疗的开放性研究中[12]，于26周治疗末，阿立哌唑组平均体重较基线降低1.37kg，而奥氮平组平均体重增加4.23kg（P﹤0.001）。在另一个长期研究中[13]，有人比较了氟哌啶醇、奥氮平和阿立哌唑的体重增加的发生率。结果按照﹥5%的基础体重计算，阿立哌唑发生率20%，虽高于氟哌啶醇发生率13%，但低于奥氮平33%。以上提示，阿立哌唑对平均体重影响甚微。
代谢异常：
代谢异常综合征指肥胖、高甘油三脂、低HDL、高血压、高血糖五个高危因素至少存在三个以上，这些因素的存在能使患者增加如糖尿病、心脏病等疾病的风险。在两项包括1000人的持续12个月的研究中显示，阿立哌唑引起的代谢障碍发生率与安慰剂相似，对血糖的影响较小，可小量降低LDL，轻微升高HDL。对甘油三脂的降低，阿立哌唑为12mg/dl，而安慰剂为4mg/dl[14]。
阿立哌唑对催乳素的影响较小，与安慰剂相当，明显低于利培酮。
锥体外系反应（EPS）：
短期双盲对照研究显示，阿立哌唑与安慰剂所致EPS发生率相似，明显低于氟哌啶醇。长期研究发现，阿立哌唑所致静坐不能轻微增多，界于奥氮平和氟哌啶醇之间[13]。迟发性运动障碍（TD）至今尚未发现，但过量时可能存在潜在的危险。
其他[15]：
头痛（32%）、激越（30%）、焦虑（25%）、失眠（24%）、恶心（14%）、呕吐（12%）、便秘（10%）、直立性低血压（1.9%）、心动过速（1.9%）、QTC延长（0.24%），另有与剂量相关的嗜睡。上述不良反应多发生在治疗的初期（第1～2周），随治疗的延续可逐渐减轻。
总结
阿立哌唑是多巴胺和5-羟色胺系统稳定剂，它对精神分裂症阳性症状、阴性症状和抑郁、焦虑等症状疗效肯定，对其他精神障碍也可能有一定疗效。该药安全性高，不良反应少而轻微，可用于一线抗精神病药物治疗，同时由于其独特的药理学特征，对今后抗精神病药物治疗的深入以及精神科领域的发展必然带来一些新的探索。
参考文献
1. Casey DE，Carson WH，et al . Switching patients to aripiprazole form other antipsychotic agents a multicenter randomized study[J] . Psychopharmacology 2003 , 166: 391
2. Burris KD, Molski TF, et al . Aripiprazole is a high affinity partial agonist at human D2 dopamine receptors [J] . Int J Neuropsychopharm, 2000 , 3 : 129
3. Daniel DG , Saha AR, et al . Aripiprazole, a novel antipsychotic : overview of a phase Ⅱ study result [J] . Int J Neuropsychopharm, 2000 , 3 : 124
4. Saha AR, Carson WH , et al .Efficacy and safety of aripiprazole and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder [J]
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
