自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的效应淋巴细胞，通过限制其扩散和随后的组织损伤来控制多种类型的肿瘤和微生物感染。最近的研究强调了这样一个事实，即 NK 细胞也是参与与树突细胞、巨噬细胞、T 细胞和内皮细胞相互作用的调节细胞。
因此，NK 细胞可以限制或加剧免疫反应。尽管 NK 细胞在人类免疫挑战的几种情况下似乎是多余的，但 NK 细胞操作似乎有望改善造血和实体器官移植、促进抗肿瘤免疫治疗以及控制炎症和自身免疫性疾病。
NK 细胞最初被描述为对肿瘤细胞具有天然细胞毒性的大颗粒淋巴细胞。NK 细胞后来被认为是一个单独的淋巴细胞谱系，具有细胞毒性和产生细胞因子的效应功能。在进化过程中获得细胞毒性与高度复杂和强大的机制的发展有关，这些机制控制细胞溶解过程的启动并避免组织损伤。
沿着这条路线，过去20年来，在剖析允许 NK 细胞区分靶细胞与其他健康“自身”细胞的机制方面取得了很大进展。这些数据有助于定义几种识别策略和“动态均衡概念”的出现。NK细胞检测系统包括多种细胞表面激活和抑制受体，其参与调节NK细胞活性。因此，与相邻细胞相互作用时拮抗途径的整合控制着调节 NK 细胞活化的动态平衡，并决定了 NK 细胞是否被激活以杀死靶细胞。
NK细胞
与其作为先天免疫的功能一致，NK 细胞广泛存在于淋巴组织和非淋巴组织中。在大多数组织中，NK 细胞仅占淋巴细胞总数的一小部分（从小鼠脾脏中的 2% 到小鼠肺中的 10%，以及人外周血中的 2% 至 18%）。血液中人类 NK 细胞的周转时间约为 2 周12，与小鼠中的数据一致。根据表型、功能和解剖特征，在小鼠和人类中定义了不同的 NK 细胞亚群。
NK细胞的调节功能
NK 细胞细胞毒性和细胞因子反应的强度和质量取决于细胞因子微环境，以及与免疫系统其他细胞的相互作用，如 T 细胞、树突细胞 (DC) 和巨噬细胞。I 型 IFN、IL-12、IL-18 和 IL-15 是 NK 细胞效应器功能的有效激活剂。
众所周知，IL-2 促进 NK 细胞增殖、细胞毒性，并在一定程度上促进细胞因子分泌 1。在人类中，CD4+ T 细胞和 NK 细胞相互作用的淋巴结可能是 T 细胞衍生的 IL-2 增强 NK 细胞的位置。
在小鼠中，当两种细胞类型浸润肿瘤时，CD8+ T 细胞可以为 NK 细胞提供帮助，但这种相互作用的分子机制仍有待阐明28。NK 细胞功能可以通过转化生长因子 (TGF)-β29 和调节性 T 细胞通过人和小鼠的 TGF-β 依赖性机制进行调节。
因此，尽管 NK-T 细胞合作似乎是影响 NK 细胞活化的重要因素，但来自 T 细胞缺陷小鼠（例如，RAG 缺陷小鼠）的 NK 细胞看起来正常，目前已成功用作许多 NK 细胞的来源。
NK细胞的抗肿瘤功能及临床应用
NK 细胞在肿瘤免疫监视中的重要作用在其初始表征后不久就被认识到 。NK 细胞可以检测自体细胞上自身 MHC-I 分子表面表达的变化，这使它们有资格检测已发生恶性转化的细胞。转化过程中出现的基因组突变通过改变细胞表面分子表达的各种表型变化反映出来，包括抑制性“自我”MHC-I 的下调 。
NK 细胞针对这种“自我缺失”状况的活性已得到充分描述，并且是 NK 细胞促进抗肿瘤免疫的关键机制。转化细胞还在其表面表达更多的应激诱导分子，这些分子可以被特定的 NK 细胞受体识别，例如 NKG2D (120, 252)。这个概念被称为“诱导自我”识别，解释了为什么 NK 细胞不会杀死正常细胞，例如红细胞，这些细胞在其表面不表达 MHC-I 但保留了对 MHC 的细胞毒活性-I 足够的肿瘤。NK 细胞功能的激发取决于激活和抑制受体信号的相对强度，这个概念被称为“平衡改变”，最终控制正常和疾病条件下的 NK 细胞活性。
数十年研究证明了 NK 细胞在肿瘤清除中的重要性。在人类中，一项为期 11 年的随访研究表明，低 NK 细胞细胞毒活性与癌症风险增加相关，并且肿瘤浸润 NK 细胞的存在是包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤的阳性预后标志物。
多项研究结果表明，NK 细胞有望作为一种癌症免疫疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤，包括急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病。同种异体 NK 细胞疗法已被证明在临床上是有效的，并且与基于 T 细胞的干预措施不同，NK 细胞输血具有相对较低的肿瘤外副作用风险，例如移植物抗宿主病 (GvHD) 。
NK细胞和病毒
许多病毒的感染，如单纯疱疹病毒 、流感病毒或埃克罗米利亚痘病毒，可以通过小鼠的 NK 细胞进行控制。然而，在一项研究中获得了关于 NK 细胞在早期防御病毒中的作用的最令人信服的证据，该研究表明，在 NK 细胞耗竭或 NK 细胞过继转移后，对疱疹病毒 MCMV 的易感性或抗性分别增加。
NK 细胞活性的缺陷，例如 IFN-γ 的产生减少或细胞毒性，也使小鼠更容易受到 MCMV 感染 。NK 细胞通过各种机制控制 MCMV 感染，具体取决于分析的小鼠品系。在 C57/BL6 小鼠中，NK 细胞通过 CMV 编码的细胞表面分子 m157 和激活的 NK 细胞受体 Ly49H 之间的相互作用选择性地识别 MCMV 感染的细胞。
在 MCMV 抗性 Ly49H- 小鼠品系中，其他 NK 细胞受体-配体对参与 NK 细胞对 MCMV 感染细胞的同源识别。例如，Ly49P NK 细胞激活受体与 Ma/My 小鼠的病毒抗性相关，并与 H-2Dk 分子相互作用 58。MCMV 肽是否由 H-2Dk 呈递以确保 Ly49P 相互作用尚不清楚。
此外，浆细胞样 DC 分泌 I 型干扰素和 IL-12 会增加 NK 细胞增殖、细胞毒性和 IFN-γ 产生 59，而趋化因子如 CCL3 (MIP-1α)、CXCL10 (IP-10) 和 CXCL9 (MIG)协调调节 NK 细胞运输。许多参与逃避 NK 细胞控制的 MCMV 基因也说明了 NK 细胞在 MCMV 感染过程中的重要性。这些机制包括通过下调 NKG2D 配体（例如 MCMV m145、m152、m155）和表达 MCMV 编码的诱饵配体，包括抑制 NK 细胞功能的 MHC I 类同源物（例如，MCMV m144 )61。在 129/J 小鼠中，m157 还通过直接与 Ly49I 抑制性受体相互作用，在 MCMV 逃避中发挥直接诱饵作用，Ly49I 抑制性受体的同源配体包括 H-2Kb 分子。
在大鼠中，大鼠巨细胞病毒 (RCMV) 基因产物 (RCTL) 与大鼠 Clr-b (Ocil)（抑制性 NK 细胞受体 NKR-P1B 的配体）非常相似，并充当 RCMV 诱饵62。RCMV 感染细胞上 Clr-b 表达的下调与 NK 细胞对 RCTL 缺陷型 RCMV 感染的控制之间的相关性强烈支持 NK 细胞识别“缺失自我”（Clr-b）在控制体内病毒感染。
NK细胞的调节功能
NK 细胞的大多数功能类似于 CD8+ T 或 Th1 细胞，包括产生促炎细胞因子（IFN-γ、TNF-α 和 GM-CSF）和介导对感染细胞或肿瘤细胞的细胞毒性。
然而，除此之外，最近的报告表明 NK 细胞也发挥调节功能。NK 细胞介导其他细胞类型的调节功能，包括髓细胞、单核细胞和巨噬细胞或淋巴细胞和 B 细胞，通过细胞因子的产生或通过受体-配体相互作用依赖的方式直接细胞-细胞接触。作为先天免疫反应的一部分，NK 细胞在早期的效应功能预计将决定免疫反应的阈值、方向和结果。
预计这些 NK 细胞介导的调节功能会在病毒、细菌或原生动物感染、抗肿瘤免疫反应、意外免疫病理结果（如 GvHD）和自身免疫疾病期间发生。下面描述了几个例子。由于其固有的产生大量 IL-10 和 IL-13 以及 IFN-γ、TNF-α、和 GM-CSF 与更重要的 CD56dimCD16+ 子集相比。Il-27 刺激的 CD56brightCD16dimNKG2A+KIR- 子集能够通过涉及穿孔素的细胞毒性机制或通过颗粒酶的释放抑制多发性硬化症患者中自体 CD4+ T 细胞的增殖。重要的是，CD56brightCD16dimNKG2A+KIR-子集通过它们产生腺苷的能力以及通过胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（CD203a/PC-1）和核苷酸代谢胞外酶CD38（一种NAD+核苷酶）的受限表达，能够抑制自体 CD4+ T 细胞的增殖。
NK 细胞和 CAR 疗法
最近为提高 NK 细胞免疫疗法的临床疗效所做的努力导致了表达嵌合抗原受体 (CAR) 的基因工程 NK 细胞的开发。原代 NK 细胞和 NK 细胞系可以被设计为表达 CAR，这些 CAR 在抗原依赖性基础上改变 NK 细胞的抗肿瘤特异性。通过操纵对淋巴细胞激活至关重要的信号基序，CAR 还被设计为利用特定的细胞内信号分子，这些分子可以进一步完善 NK 细胞功能并优化其治疗潜力 。
有趣的是，使用源自人类 NK 细胞白血病的克隆细胞系，称为 NK-92，经过基因改造以表达功能齐全的 CAR，这些细胞在最近的临床试验中显示出其安全性和有效性方面的巨大希望。此外，使用辐照细胞系可为个性化细胞免疫疗法提供快速且经济实惠的现成选择，并迅速上升到基于细胞的癌症免疫疗法的前沿。
总结与未来展望
因此，自然杀伤细胞具有作为治疗包括恶性肿瘤在内的多种疾病的治疗工具的潜力，在发现 NK 细胞 30 年后，体内 NK 细胞功能的几个方面仍有待揭开。然而，新出现的观点是，NK 细胞不仅参与控制各种病毒和肿瘤，而且在炎症过程中充当调节细胞并影响随后的适应性免疫反应。
参考文献：
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