全世界对利用细胞疗法潜力的发现的期望与日俱增，细胞疗法已经在从肿瘤学到眼科和罕见病的未满足需求的治疗领域带来了突破。在本文中，Rinri Therapeutics 的首席技术官 Terri Gaskell 博士探讨了与使用新型干细胞技术作为听力损失的潜在治疗策略相关的一些临床前挑战和问题。
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听力损失——解决未满足的需求
听力损失是全球最常见的感觉障碍，影响全球超过 4.3 亿人，预计这些数字会随着人口的增加和老龄化而上升。
哺乳动物无法修复或再生听觉感觉细胞，如果它们受损，会导致不可逆转的听力损失。由于没有获得批准的药物治疗，患者的选择仅限于助听器或人工耳蜗设备，这些设备与个人剩余的听觉一起放大声音——但至关重要的是，这并不能恢复自然听力。人工耳蜗对于被诊断患有听神经病的人根本无效，这是由从内耳到大脑的神经冲动中断引起的。缺乏治疗选择意味着这些患者的健康状况和生活质量最差，受其语言感知能力差的影响。
利用干细胞修复受损的内耳感觉细胞结构
近 30 年前，科学家们发现了从早期小鼠胚胎中提取胚胎干细胞的方法，这些细胞有可能在体内制造任何细胞。在 1990 年代后期，当研究人员从人类胚胎中提取干细胞时，这项技术得到了推动。在患者严重需求未得到满足的背景下，移植有可能产生功能性分化细胞类型的干细胞最终为治疗听力损失提供了一种有希望的治疗策略。在过去十年中，由英国谢菲尔德大学干细胞生物学中心的 Marcelo Rivolta 教授领导的开创性学术研究为实现这一前景铺平了道路——从人类产生耳感觉细胞祖细胞干细胞，以证明这些细胞可以分化为参与听觉反应的功能细胞。
将发现从学术界带到商业市场在历史上是一个艰难的过程。鉴于在这样一个创新但年轻的领域仍然存在模糊性，这对于先进治疗药物 (ATMP) 来说更加困难。尽管在过去十年中，学术发现向应用研究和最终商业化的转变步伐显着加快，但与化学、制造和控制相关的挑战，以及与监管和制造框架的一致性，仍然存在并且必须克服，如果我们要看到患者想要的结果。
一个不断发展的过程
鉴于基于细胞的疗法相对年轻的历史，许多学术和临床前实验室开发和使用他们认为不会成为他们最终推向市场的制造工艺。通常被资金禁止，学术实验室将使用标准研究级试剂，通常会降低纯度，更重要的是，成分/成分的可追溯性极低。对于即将进行首次人体试验的细胞治疗公司，通常不存在符合良好生产规范 (GMP) 且具有完整文档的选项，因此研究人员必须冒险评估最合适的可用试剂，这可能意味着那些含有动物源性成分的试剂，例如牛血清。最终，开发人员需要完全化学定义、可控和可追溯的试剂，但这些试剂现在不一定存在，但供应商正在努力满足这些要求。
随着新试剂和技术的快速发展，许多研究人员将在走向临床的过程中优化现有流程。从监管的角度来看，当优化最终导致“新”产品的开发、实验室可能回到第一阶段或需要进行桥接研究时，这可能会带来挑战。在 Rinri，我们的工艺已经发展到去除未定义的动物产品并用重组材料代替它们，以支持标准化并减少批次可变性。
当然，对于ATMP，可比性必须是一个早期的考虑因素。作为一个在这个行业工作了 20 年的人，我知道流程如何演变，以及证明临床产品与我们开始时相同的能力至关重要。制定可比性计划非常重要，知道如何预测和描述发生的变化并非易事。对于基因疗法，这可能更简单，但仍远非微不足道，因为它们通常是可以以特定方式测量的病毒载体或颗粒；不幸的是，对于细胞疗法，情况并非如此。您需要知道您所测量的是对质量和功能的预测。
确保安全
尽管能够在临床前阶段对费用和工艺效率做出妥协，但安全性仍然是最终的优先事项。纸质风险评估是一个直接的起点——设备、塑料制品、试剂、设施，当然还有细胞疗法的起始材料。在 Rinri，我们使用经过初步筛选的人类多能干细胞，但我们还必须对我们创建的任何主细胞库和最终产品进行广泛的测试。最终的问题是——我们是否引入了风险，如果是，我们可以测试它吗？
试剂和细胞系的体外测试是一个重要组成部分——知道使用哪种检测方法以及何时使用是一个重要问题。然后我们在动物模型中进行了金标准的体内测试。细胞疗法面临着独特的挑战，即在将人体细胞注射到动物体内后引发免疫反应，因此找到合适的动物模型并不总是那么容易，而且可能通常意味着具有不同的功效和安全性模型——监管机构习惯于看到这种方法但仍需要在特定产品的背景下进行解释。
最终，每种产品的风险都是不同的，因此在没有严格的指导方针的情况下，随着更多基于细胞的疗法进入市场以及我们对它们的经验和理解的增长，确实需要一种基于风险的监管方法。目前全球有 360 个 ATMP 正在开发中，英国国家健康与护理卓越研究所预计到 2023年将评估 30 个。
稳定性——避免噩梦
ATMPs 的稳定性是这个过程中另一个重要的放大考虑，当然与传统的非处方药相去甚远。在全球使用 COVID-19 疫苗的经验之后，大家更加意识到冷链物流和超低温储存的重要性和复杂性。为了充分利用能够生产多剂量批次的同种异体产品，我们需要知道它可以储存一段合理的时间；仔细测试不同温度下的稳定性使我们能够了解产品是否可以冷冻，从而延长储存时间并在需要时使用，避免了保质期短的后勤噩梦。细胞疗法通常需要储存液氮，这为可能没有这些设施或容量不足的医院增加了额外的复杂性。
与合适的人一起工作
寻找具有合适设施和经验的合适 GMP 制造合作伙伴至关重要，而建立这种重要的关系可能需要时间。供应商选择的基本 GMP 评估部分相对简单，设施必须获得适当的许可，并且在大多数情况下，在进行任何生产之前都会进行审核。确定合同开发和制造组织 (CDMO) 是否具有适合您的产品和流程的经验可能会比较棘手。如果您的过程涉及任何非标准设备，则在选择过程中也应考虑到这一点，不仅要从成本角度考虑，否则您需要提供设备，还要考虑安装和验证需要多长时间GMP 环境中的新设备。
一旦您选择了您的 CDMO，就不应低估彻底的技术转让过程的重要性，双方都需要为此投入足够的时间和资源。转移和建立化验也是一项重要的工作，应该考虑有足够的可用样本，包括参考库是否合适。
一个令人兴奋的机会
这是一个非常激动人心的时刻，能够参与 ATMP 前所未有的增长，新的医疗应用针对以前无法治疗的疾病。使科学突破“为临床做好准备”是一个反复的、不断发展的过程，但这种努力确实为临床试验的未来成功奠定了基础。毫无疑问，在细胞疗法的开发和商业化方面没有一条成熟的道路，因此如果这些疗法要充分发挥其潜力，研究人员和监管机构必须继续合作并分享最佳实践。
关于作者
Terri Gaskell 博士是 Rinri Therapeutics 的首席技术官，在生命科学领域拥有超过 20 年的学术和行业研发经验，专注于细胞和基因疗法的开发和转化。Terri 从 Cell and Gene Therapy Catapult 加入 Rinri，在那里她工作了七年多，翻译了广泛的候选疗法。在此之前，Terri 在行业中担任高级职务，专注于开发用于治疗用途和药物发现的多能干细胞的扩增和分化过程。Terri 拥有爱丁堡大学细胞和分子生物学博士学位。
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