Insilico Medicine 的科学家与 Answer ALS、约翰霍普金斯大学医学院、哈佛医学院和 Mayo Clinic 的研究人员合作，使用该公司专有的人工智能 (AI) 确定了许多未报告的肌萎缩侧索硬化症 (ALS，渐冻症) 的潜在治疗靶点。启用生物靶点发现平台 PandaOmics。在提议的 28 名候选者中，有 18 名已被验证在 c9ALS 果蝇模型中可以中度或强烈挽救眼部退化。这些发现强调了 PandaOmics 加速新靶点发现过程的能力，并为 ALS 患者未来的治疗选择提供了新的希望。
需要新的 ALS 治疗
ALS 是一种罕见且致命的神经肌肉疾病，其特征是控制随意肌的上下运动神经元进行性丧失。它是最常见的运动神经元疾病，患者在诊断后的平均生存时间为 2 至 5 年。患者通常会经历无痛的肌肉无力进展，并因呼吸衰竭而死亡。不幸的是，目前 FDA 批准的 ALS 药物并不能逆转患者的任何神经变性，一些接受治疗的患者甚至没有显示出临床益处。这需要紧急开发新的治疗方案。
Insilico Medicine 创始人兼联合首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士说：“这项合作研究工作的结果表明，当我们将人类专业知识与人工智能工具结合起来，以发现高度未满足需求的疾病的新靶点时，将会发生什么。” . “这仅仅是个开始。”
“从基于海量数据集的人工智能目标发现，到多个模型系统（苍蝇、小鼠、人类 iPS 细胞）的生物学验证，再到通过研究者发起的试验 (IIT) 进行的快速临床测试，这种合作代表了一种新趋势，可能显着降低成本和持续时间，更重要的是降低药物开发的成功率，尤其是针对神经退行性疾病，”清华大学教授、4B Technologies 创始人白璐说。“我们很高兴成为这个国际团队的一员，并对随后临床验证这些新靶点的努力感到非常兴奋。”
“我们真的很高兴看到 Answer ALS 数据被用于识别可能的 ALS 致病途径和候选药物，”罗伯特帕卡德 ALS 研究和 Answer ALS 中心主任 Jeffrey D. Rothstein 医学博士说。“Insilico 的工作正是这个史无前例的计划旨在帮助改变 ALS 病程的方式。”
“看到人工智能帮助理解 ALS 生物学的力量令人兴奋，”麻省总医院和哈佛医学院神经病学主任兼 Healey & AMG ALS 中心主任兼通讯作者 Merit Cudkowicz 医学博士说。“通过 Sean Healey 和他的朋友，我被介绍给了 Zhavoronkov 博士和 Insilico 团队。我们立即看到了将 Insilico 团队与多学科 Answer ALS 团队联系起来的潜力。我们期待下一步将这些知识转化为 ALS 患者治疗的新目标。”
使用 PandaOmics™ 寻找潜在目标
为了探索 ALS 的潜在可行靶点，Insilico Medicine 利用 PandaOmics 分析多个公开可用的具有死后中枢神经系统 (CNS) 组织的转录组数据集，以及使用患者衍生的 iPSC 分化运动神经元 (diMN) 的转录组和蛋白质组数据来自 Answer ALS 的样本。对于每个数据集，将 ALS 患者分为家族性和散发性亚型。对不同组织、ALS 亚型和数据类型的病例和对照样本进行独立比较。属于同一对照组的所有病例对照比较被汇总到一个荟萃分析中，总共产生六项分析结果。
对于每项分析，PandaOmics 使用定制的组学分数、文本分数和成药性过滤器对两种新颖设置（高置信度和新颖设置）下的目标进行优先排序，总共产生 28 个可操作的目标。使用模拟 ALS 最常见遗传原因的 C9ORF72（c9ALS 果蝇模型）基因组编辑的果蝇模型进一步验证了这些目标，以确定它们与疾病的功能相关性。通过对表达针对 GOI 的 RNA 干扰 (RNAi) 的果蝇眼睛的退化程度进行评分来确定感兴趣基因 (GOI) 对神经变性的影响。
使用基于 CNS 组织的公共数据集和来自 PandaOmics 上 Answer ALS 的 diMN 数据进行目标识别。目标分为两类：进一步研究的新目标和药物再利用的目标。目标将发布到 ALS.AI。将从 ALS KOL 收集对提议目标的反馈，以选择最佳候选人进行进一步验证。确定的目标将使用体内和体外模型进一步验证。
研究为 ALS 提供了新的治疗靶点
从 CNS 和 diMN 样本中鉴定出 17 个高置信度和 11 个新的治疗靶点，这些样本已在论文和 ALS.AI 上披露。研究人员发现，ALS 病理学中的几个特征明确的途径失调，包括免疫系统、RNA 代谢、兴奋性毒性以及程序性细胞死亡。CNS 数据主要反映 ALS 的晚期特征（即神经元细胞死亡、神经炎症），而 diMN 比较的结果更可能归因于早期特征（即 DNA 损伤、谷氨酸毒性）。结合使用 diMN 和死后 CNS 样本可以提供对 ALS 疾病进展的全面了解。研究人员在 c9ALS 果蝇模型中验证了 26 个靶标，其中 18 个（69%）证明它们的抑制挽救了神经退行性变，而 RPS6KB1 的缺失导致了相反的效果。下图显示了通过 RNAi 强烈挽救退化的苍蝇眼的代表性图像。这种方法证实了 PandaOmics 识别在 ALS 神经退行性变中具有潜在作用的治疗靶点的能力。
图 1：与 8 个基因相对应的 7 个未报告的果蝇直系同源物的丢失，在果蝇模型中强烈挽救了 C9orf72 介导的神经变性。(A) 苍蝇眼睛表达 (G4C2)30 的退化程度从 -4 到 2 得分。对照苍蝇 (得分 0)，其眼睛表达 (G4C2)30，表现出眼睛退化。GOI 的 RNAi 对眼部退化的拯救程度从 -4 到 2 不等，其中正或负分数对应于眼部退化严重程度的增加或减少。(B) 在具有飞行模型的 26 个目标中，使用 RNAi 强烈或中度（得分≤-2）抑制 18 个目标（69%）挽救了眼睛退化。(C) 更重要的是，7 个未报告的蝇直系同源物的丢失，对应于 8 个基因（显示在括号中），强烈挽救了神经退行性变。
Insilico 人工智能的潜力
目前的研究应用 PandaOmics 来寻找针对 ALS 的新靶点和药物再利用靶点。这是 Insilico 的第一篇论文，展示了 PandaOmics 通过体内验证发现目标的全部潜力。由于靶点是从 ALS 患者死后 CNS 组织和患者衍生的 iPS 神经元中鉴定出来的，并在 c9ALS 果蝇模型中进一步验证，因此这些交叉验证强烈表明我们的 AI 衍生靶点与 ALS 发病机制之间的功能相关性。总之，本研究为人工智能如何将目标发现过程从数年加速到数月提供了新的见解，并指出了寻找治疗 ALS 和其他疾病的潜在方向。
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