间充质干细胞 (MSCs) 是再生医学中最常用的细胞类型之一。大量研究表明，基于 MSC 的疗法对治疗不同疾病具有有益效果，包括神经系统疾病、心脏缺血、糖尿病以及骨骼和软骨疾病。
然而，MSCs 在癌症中的治疗潜力仍然存在争议。虽然一些研究表明 MSCs 可能有助于癌症发病机制，但新的数据报道了 MSCs 对癌细胞的抑制作用。由于这一现实，在计划基于 MSC 的癌症治疗之前，需要持续努力了解 MSC 何时促进或抑制肿瘤发展。
在此，我们概述了 MSC 在再生医学中的治疗应用以及协调组织修复的过程，特别强调了癌症，包括中枢神经系统肿瘤。此外，我们将讨论有关 MSC 在肿瘤治疗中的双刃剑的当前证据以及基于 MSC 的抗癌剂递送系统的最新进展。
本文原文此前发表在Front Bioeng Biotechnol 发表，原文作者Abdelkrim Hmadcha、 Alejandro Martin-Montalvo等来自西班牙安达卢西亚分子生物学和再生医学中心 (CABIMER)，文章内容节选如下。
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间充质干细胞的治疗潜力
在过去的几十年中，大量研究在临床前研究中使用基于 MSC 的疗法来治疗许多不同的病理，包括神经系统疾病、心脏缺血、糖尿病以及骨骼和软骨疾病。
MSCs 的治疗潜力首先是由它们向受损组织迁移的固有能力介导的。然后，移植的细胞分泌具有免疫抑制、抗凋亡、抗纤维化、血管生成和抗炎作用的生物活性介质，例如生长因子、细胞因子和细胞外囊泡。
例如，一项使用新生中风大鼠模型的研究表明，鼻内递送骨髓间充质干细胞可减少梗塞面积、灰白质损失和运动障碍。这些有益效果部分可以通过移植大鼠缺血半球细胞增殖增加来解释。在弗里德赖希共济失调的小鼠模型中，鞘内注射骨髓间充质干细胞通过释放与神经元存活有关的神经营养因子 Neurotrophin-3、Neurotrophin-4 和脑源性神经营养因子来改善运动功能并延缓神经退行性变。
源自脐带的人 MSCs 通过改善猪心肌缺血模型的心室功能显示出益处。在这项研究中，作者描述了 MSC 治疗的猪在缺血性心脏中表现出血管生成增加、细胞凋亡减少和纤维化减少。
骨髓来源的 MSC 还显示出改善与 2 型糖尿病大鼠 GLUT4 表达增加相关的胰岛素敏感性的益处。
最近，发现人类脂肪来源的 MSCs 的鼻内应用可以预防小鼠颅内辐射引起的神经认知障碍。
鼻内递送的 MSCs 的神经保护作用是通过限制促炎过程、限制氧化损伤积累和减少放射后神经元损失来介导的。
另一项研究报告了脐带来源的 MSC 提取物通过降低 T 细胞反应对小鼠模型中的特应性皮炎产生的有益作用。这些报告揭示了决定其治疗潜力的 MSC 的两个主要特性；向病变部位迁移的能力和修复受损组织的能力。
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向受损组织迁移
先进治疗药物产品的成功最初取决于其到达目标组织的能力。间充质干细胞对受损部位具有固有的趋向性，受多种因素和机制控制，包括化学引诱信号。例如，C-X-C 基序趋化因子配体 12 (CXCL12) 是损伤部位的常见触发因素。
已经证明，MSCs 的一个亚群表达 4 型 C-X-C 趋化因子受体 (CXCR4)，该受体与其配体 CXCL12 结合，以介导细胞迁移。
除了 CXCR4，MSC 还表达其他趋化因子受体，例如 CCR1、CCR2、CCR4、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6 和 CX3CR1。
这些受体对于响应损伤部位的触发因素至关重要。此外，MSCs 还表达细胞粘附分子，包括 CD49d、CD44、CD54、CD102 和 CD106 。这些趋化因子和细胞粘附分子以与白细胞类似的方式协调 MSC 向损伤部位的动员。MSC 动员是一个多步骤过程，包括游离循环 MSC 在血流中的附着，在内皮细胞之间迁移，最终目标是迁移并移植到目标组织。
组织修复能力
一旦在受伤部位被招募，MSCs 通过激活多种机制促进组织修复和再生。越来越多的研究表明，间充质干细胞表现出多效性，这赋予了它们巨大的治疗潜力。
为响应损伤信号，间充质干细胞分泌多种组织修复介质，包括抗凋亡、抗炎、免疫调节、抗纤维化和血管生成剂。
在多效性作用中，抗炎和免疫调节特性主要负责 MSCs 的治疗益处。作为炎症的传感器，间充质干细胞释放可溶性因子，如转化生长因子 β (TGFβ)、吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO)、肿瘤坏死因子 α (TNFα)、白细胞介素 10 和干扰素 γ (INFγ)，它们会干扰与免疫系统并改变炎症环境。
关键研究表明，MSCs 抑制 T 细胞和 B 细胞的增殖，抑制自然杀伤细胞的活化，并防止单核细胞衍生的树突状细胞的产生和成熟。
此外，MSCs 能够促进产生免疫抑制作用的调节性 T 细胞。尽管可溶性因子在 MSCs 的免疫抑制活性中起关键作用，但细胞间的接触也会影响免疫反应。
例如，MSCs 和促炎性巨噬细胞之间的直接接触已被证明可以通过诱导肿瘤坏死因子刺激的基因 6 (TSG-6) 产生来诱导免疫耐受。MSC 介导的免疫反应调节启动了重要的炎症过程，通过驱动愈合、疤痕和纤维化显着促进组织修复和再生。
间充质干细胞在癌症治疗中的不同作用
间充质干细胞的治疗益处促使它们在基于细胞的策略中用于治疗包括癌症在内的不同疾病。与受损组织类似，肿瘤对 MSCs 产生化学引诱作用，影响它们向肿瘤部位的募集。
CXCL12/CXCR4 轴是 MSCs 动员到肿瘤微环境中最常研究的信号通路之一。然而，MSCs 向癌组织迁移的能力也受到其他药物的控制，包括可扩散的细胞因子如 IL8、生长因子如 TGFβ1 或血小板衍生生长因子 (PDGF)，以及细胞外基质分子如基质金属蛋白酶 2 (MMP) -2)。一旦达到肿瘤生态位，MSCs 通过影响肿瘤发展的直接和间接机制与癌细胞相互作用。
间充质干细胞的旁分泌功能是参与癌症调控的主要机制之一，由多种因素介导，包括生长因子和细胞因子。这些旁分泌因子影响涉及肿瘤细胞周期（即细胞增殖）、细胞存活、血管生成和免疫抑制/免疫调节的细胞过程，使 MSC 能够调节癌症。旁分泌剂可以直接分泌到细胞外空间或包装到细胞外囊泡中以在肿瘤环境中扩散。
MSCs 与肿瘤细胞周期的相互作用是 MSCs 发挥其治疗作用的最普遍接受的过程。通过抑制增殖相关的信号通路，例如磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B (PI3K/AKT)，MSCs 可以诱导细胞周期停滞并减少癌症生长。
越来越多的证据表明，间充质干细胞和肿瘤细胞之间的交互作用会产生促肿瘤和抗肿瘤作用，从而引发肿瘤临床应用的安全问题。MSCs 促进或抑制肿瘤发展能力的差异可能归因于实验肿瘤模型、MSC 组织来源、MSC 治疗的剂量或时间、细胞递送方法、选择的对照组和其他实验条件的差异。
在这方面，一项研究表明，脐带间充质干细胞和胶质母细胞瘤干细胞之间的直接（细胞间接触）或间接（释放的可溶性因子）相互作用对细胞生长、侵袭和迁移产生不同的影响。
此外，将 MSCs 应用于癌症患者是一个更复杂的情况，其中必须考虑其他因素。例如，每位患者的病理状况可能会导致 MSC 发生细胞和分子变化，从而干扰其治疗效果。因此，我们必须谨慎对待我们从一项关于 MSCs 在癌症中的治疗效果的研究中得出的结论。
抗肿瘤活性
尽管令人信服的证据表明 MSCs 具有促肿瘤作用，但这些细胞也具有有效的肿瘤抑制作用，已被用作癌症治疗剂。先前的研究表明，间充质干细胞释放细胞毒剂，例如 TNF 相关的细胞凋亡诱导配体 (TRAIL)，可选择性地诱导不同类型癌症的细胞凋亡。
最近，一份报告表明，骨髓间充质干细胞通过下调 PI3K/AKT 信号通路促进细胞凋亡并抑制胶质瘤 U251 细胞的生长。同样，在卡波西肉瘤小鼠模型中发现静脉内移植的 MSC 通过阻断 AKT 激活来抑制肿瘤生长。
在乳腺癌中，脐带间充质干细胞通过抑制 ERK1/2 和 AKT 激活减弱细胞生长并引发细胞凋亡。Wnt 信号通路也参与了 MSCs 抑制肿瘤细胞增殖的能力。MSCs 对乳腺癌细胞抑制作用的机制研究表明，MSCs 释放的蛋白质 Dickkopf-1 (Dkk-1) 通过抑制 Wnt 信号传导来阻断肿瘤生长。
与描述 MSCs 促血管生成作用的研究相反，MSCs 通过抑制肿瘤血管生成的抗肿瘤活性也已被证明。
一项研究报告称，骨髓间充质干细胞通过下调 PDGF/PDGFR 轴来限制 ΔGli36 胶质瘤异种移植物中的血管生长。
特别是，当用 MSCs 处理时，PDGF-BB 蛋白在肿瘤裂解物中的表达显着降低，这与活化的 PDGFR-β 及其下游靶标 AKT 的活性同种型水平降低相关。
在黑色素瘤小鼠模型中，移植的 MSCs 以浓度依赖性方式抑制血管生成，导致肿瘤生长减少。体外验证性研究表明，抗血管生成作用是由于 MSC 诱导的毛细血管变性。
此外，间充质干细胞通过释放炎症介质（如多功能细胞因子 TGFβ）引发抗肿瘤免疫反应。与几种信号分子类似，TGFβ 在癌症发展中发挥双重作用。
除了上述促肿瘤功能外，TGFβ 信号传导在癌症中表现出抑制作用。事实上，虽然 III 型 TGFβ 受体 (TβRIII) 的表达在乳腺癌进展期间降低，但恢复 TβRIII 表达会抑制致瘤性。
间充质干细胞在癌症治疗中的临床应用
过去十年见证了用于肿瘤学应用的基于细胞的疗法的快速发展，MSCs 处于这一新趋势的最前沿。
除了抗癌作用外，MSCs 与基于细胞的个性化治疗特别相关，因为它们可以通过微创手术轻松获得并迅速大规模扩展。
迄今为止，在 ClinicalTrials.gov 上注册了 25 项临床试验，旨在将 MSCs 用于各种癌症状况。在这些研究中，有 14 项试验使用 MSC 作为治疗剂直接治疗癌症。
这些试验中的大多数是正在进行的 1 或 2 期研究，正在评估 MSC 在癌症患者中应用的安全性和有效性。
特别值得注意的是 2013 年完成的 I/II 期临床试验，该试验研究了使用感染溶瘤腺病毒 ICOVIR5 (CELYVIR) 的骨髓来源的自体 MSC 治疗儿童和成人的转移性和难治性实体瘤 (NCT01844661)。
这项探索性研究评估了静脉输注 CELYVIR 后的不良反应（时间范围：每次输注后 48 小时）和临床结果（时间范围：最后一次输注后长达 2 个月）。作者得出结论，多剂量 CELYVIR 具有出色的安全性和有益的抗肿瘤作用。有趣的是，他们记录了一个儿科病例在 CELYVIR 治疗 3 年后完全缓解。
此外，还有九项注册临床试验评估了MSCs在治疗癌症治疗的各种副作用方面的应用，例如蒽环类药物引起的心肌病（NCT02509156）、放疗引起的口干症（NCT03874572）、顺铂诱导的急性肾功能衰竭（NCT02509156）。NCT01275612)、前列腺切除术后勃起功能障碍 (NCT01089387) 或辐射诱发的出血性膀胱炎 (NCT02814864)。
因此，基于 MSC 的疗法不仅可以直接针对癌症，而且可以最大限度地减少癌症治疗的副作用，是一种很好的治疗选择。
特别是有两种类型的参与者可能成为基于 MSC 的癌症治疗临床试验的潜在候选人；(1) 正在接受或未接受治疗的癌症患者。(2) 经历肿瘤治疗副作用的癌症幸存者。这些人的入选标准应该是被诊断患有癌症、遭受癌症治疗的副作用或两者兼而有之。尽管取得了进展，但缺乏涉及临床研究的已发表结果阻碍了 MSCs 治疗应用的进一步发展。
间充质干细胞因其归巢受损组织的能力、分化成各种细胞类型的能力及其多效性而被广泛用于治疗各种疾病。然而，在临床前研究中描述抗肿瘤作用和促肿瘤作用的相互矛盾的结果阻碍了 MSCs 对癌症的治疗用途。尽管如此，最新的基于 MSC 的疗法通过以个性化的方式提供高效的抗癌治疗，为癌症患者带来了新的希望。在基于 MSC 的疗法中，使用 MSC 作为特洛伊木马来传递治疗因子代表了朝着更有效的癌症治疗迈出的重要一步。下一个挑战是更好地了解 MSC 与癌细胞之间的相互作用，以提高基于 MSC 的治疗方法的临床安全性。在这种情况下，使用 MSC 衍生的细胞外囊泡作为无细胞疗法已成为一种有前途的选择，可以规避与使用活细胞相关的安全问题。进一步的研究将阐明癌症无细胞疗法面临的挑战。科学家们肯定会朝着生产一种安全有效的癌症药物产品迈进，这将提高患有这种毁灭性疾病的患者的生存率和生活质量。
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