研究人员首次描述了细胞修复受损溶酶体的途径，这些结构通过回收细胞垃圾来延长寿命。这一发现是理解和治疗由渗漏溶酶体驱动的与年龄相关的疾病的重要一步。这项由匹兹堡大学的科学家进行的研究在2022 年 9 月 7 日《自然》杂志上发表。
请关注“干细胞与外泌体”微信公众号，了解更多行业信息
荧光显微镜图像显示了包裹受损溶酶体（红色）的内质网网络（绿色）。细胞核以蓝色显示。图片来源：Jay Xiaojun Tan
“溶酶体损伤是衰老和许多疾病的标志，特别是阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病，”主要作者 Jay Xiaojun Tan 博士说。他是皮特医学院细胞生物学助理教授，也是皮特与匹兹堡大学医学中心 (UPMC) 合作的衰老研究所的成员。“我们的研究确定了一系列步骤，我们认为这些步骤是溶酶体修复的通用机制，我们将其命名为 PITT 途径，以向匹兹堡大学致敬。”
匹兹堡大学是北美顶尖大学学术联盟美国大学协会（AAU）的62所成员校之一，被美国社会誉为“公立常春藤”大学，其下属UPMC为全球顶尖医学院之一，在器官移植、神经外科学等领域均处于国际领先地位。校训格言是“真理与美德（Veritas et Virtus）。
作为细胞的循环系统，溶酶体含有强大的消化酶，可以降解分子废物。这些内容物被一层膜隔开，不会损坏细胞的其他部分，该膜就像一个围绕危险废物设施的链节围栏。即使这个栅栏可能发生断裂，健康的细胞也会迅速修复损伤。为了了解有关此修复过程的更多信息，Tan 与资深作者 Toren Finkel 博士合作。他是衰老研究所所长，也是皮特医学院的杰出医学教授。
首先，Tan 实验性地破坏了实验室培养细胞中的溶酶体，并测量了到达现场的蛋白质。他发现一种叫做 PI4K2A 的酶在几分钟内就会在受损的溶酶体上积累，并产生高水平的信号分子 PtdIns4P。
Jay Xiaojun Tan, Ph.D. Credit: UPMC
“PtdIns4P 就像一面红旗。它告诉牢房，'嘿，我们这里有问题，’”Tan 说。“然后这个警报系统会招募另一组称为 ORP 的蛋白质。”
谭解释说，ORP 蛋白的功能就像系绳一样。蛋白质的一端与溶酶体上的 PtdIns4P 红旗结合，另一端与内质网结合，内质网是参与蛋白质和脂质合成的细胞结构。
“内质网像毯子一样包裹着溶酶体，”芬克尔补充道。“通常情况下，内质网和溶酶体几乎不会相互接触，但一旦溶酶体受损，我们发现它们正在拥抱。”
通过这种拥抱，胆固醇和一种叫做磷脂酰丝氨酸的脂质被运送到溶酶体，在那里它们帮助修补膜栅栏上的孔。
磷脂酰丝氨酸还激活一种称为 ATG2 的蛋白质。它就像一座桥梁，将其他脂质转移到溶酶体，这是新描述的 PITT 或磷酸肌醇引发的膜束缚和脂质转运途径中的最后膜修复步骤。
“这个系统的美妙之处在于，已知 PITT 通路的所有成分都存在，但不知道它们在这个序列中相互作用或用于溶酶体修复的功能，”芬克尔说。“我相信这些发现将对正常衰老和与年龄相关的疾病产生许多影响。”
科学家们怀疑，在健康人中，溶酶体膜上的小破损会通过 PITT 途径迅速修复。然而，如果损伤过于广泛或修复途径受到损害——由于年龄或疾病——泄漏的溶酶体会积聚。在阿尔茨海默病中，tau 原纤维从受损溶酶体中渗漏是疾病进展的关键步骤。
当 Tan 删除该途径中第一个酶 PI4K2A 的编码基因时，他发现 tau 原纤维的扩散急剧增加。这表明 PITT 通路的缺陷可能导致阿尔茨海默病的进展。在未来的工作中，科学家们计划开发小鼠模型，以了解 PITT 通路是否可以保护小鼠免于患上阿尔茨海默病。
消息来源Reference: “A phosphoinositide signaling pathway mediates rapid lysosomal repair” 7 September 2022, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-022-05164-4
联系客服
