新发现有可能提高我们对癌症和许多其他疾病的理解。
美国拉霍亚免疫学研究所 (LJI)的研究人员终于发现了一种名为 O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 的酶在维持细胞健康方面的作用。这些发现发表在《美国国家科学院》院刊上，提供了对细胞生物学的重要见解，并可能为重大医学突破铺平道路。
乳腺癌细胞的图像。图片来源：美国国家癌症研究所的癌症特写项目
“许多疾病都与 OGT 功能有关，”LJI 导师LiXiang博士说，他是这项新研究的第一作者。“例如，许多研究表明癌症、糖尿病和心血管疾病中的 OGT 功能异常。”
这项由 Li 牵头、LJI 教授 Anjana Rao 博士和 LJI 助理教授 Samuel Myers 博士共同领导的新研究首次表明 OGT 通过调节一种名为mTOR。
细胞依靠 mTOR 来维持其线粒体发电厂的运转。没有功能性 mTOR，细胞几乎无法发挥其所有基本功能，从蛋白质合成到细胞增殖。mTOR 功能障碍也是许多疾病的标志也就不足为奇了。
“OGT 对身体的每个细胞都很重要，”Myers 解释说。“多亏了这项研究，我们现在有了一个模型，可用于未来研究 OGT 每个部分的作用。”
唯一的 OGT
OGT 是一种称为转移酶的酶。这种类型的酶执行一项称为糖基化的工作，糖分子被添加到最近合成的蛋白质中。OGT 在转移酶中是独一无二的，因为它修饰细胞内的蛋白质，而不是细胞表面的蛋白质或分泌的蛋白质。
事实上，OGT 的糖基化作用非常重要，没有它胚胎细胞就会死亡。但直到现在，科学家们对原因一无所知。
正如 Myers 解释的那样，OGT 的本质使得它很难学习。科学家通常通过开发缺乏这些蛋白质基因的细胞来研究酶和其他蛋白质。他们生成新的、功能失调的细胞，然后研究事情是如何出错的。
但有了 OGT，这种实验甚至还没开始就结束了。因为只有一个 OGT，科学家们无法在不杀死他们需要研究的细胞的情况下删除它或降低它的功能。“我们知道 OGT 对细胞存活至关重要，但 20 多年来我们一直不知道为什么，”Li说。
对于这项新研究，Li能够通过使用诱导系统删除 OGT 基因来解决这个问题。他研究了小鼠胚胎干细胞，然后使用一种称为 Cre 的可诱导版本的蛋白质来删除 OGT 基因。这意味着细胞可以正常生长，直到科学家决定激活该过程，之后失去 OGT 基因的细胞开始停止增殖并死亡。
研究小组发现，删除 OGT 基因会导致调节细胞新陈代谢的关键酶 mTOR 的功能异常增强。删除 OGT 基因还促进了细胞中一个重要但具有潜在危险的过程，称为线粒体氧化磷酸化。
为什么线粒体氧化磷酸化如此危险？细胞中的这一过程是允许细胞产生 ATP（为细胞提供动力的分子）的微妙途径的一部分。ATP 可通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化产生，破坏这种平衡会对细胞造成毁灭性后果。
幸运的是，OGT 通过保持蛋白质合成平稳运行和调节细胞内的氨基酸水平来保护 mTOR 活性和线粒体健康。重要的是，研究人员发现 OGT 在 CD8+ T 细胞中具有相同的保护作用，这表明该酶在哺乳动物细胞类型中以相同的方式发挥作用，而不仅仅是在小鼠胚胎干细胞中。
研究人员进行救援
即使是缺乏 OGT 的功能失调细胞也不会永远失败。科学家们能够使用一种称为 CRISPR/Cas9 的基因编辑尖端技术“拯救”功能失调的细胞。
通过询问小鼠胚胎干细胞中的第二个基因是否会恢复缺乏 OGT 的细胞的生长，Li 发现 mTOR 和线粒体氧化磷酸化在缺乏 OGT 的细胞中过度激活，并且可以通过抑制它们的功能来拯救细胞。
这对于希望更多地了解 OGT 在体内的作用的科学家来说是个好消息。“既然我们可以在保持细胞存活的同时删除 OGT 基因，我们可以尝试仅恢复 OGT 的片段，以了解更多关于 OGT 如何工作以保持细胞存活的信息，”Myers 说。
Li说，他的新发现可能会让研究人员进一步研究 OGT 的作用，并可能找到治疗靶点来抵消异常活动。“在未来，我们希望我们的研究能够帮助阐明与癌症和其他疾病中 OGT 功能失调相关的问题，”Li说。
参与文献：“OGT controls mammalian cell viability by regulating the proteasome/mTOR/ mitochondrial axis” by Xiang Li, Xiaojing Yue, Hugo Sepulveda, Rajan A. Burt, David A. Scott, Steven A. Carr, Samuel A. Myers and Anjana Rao, 10 January 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.
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