国内首个 | iPS细胞来源的NK细胞药物获批临床

4月20日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，安徽中盛溯源生物科技有限公司（以下简称“中盛溯源”）的“NCR300注射液”获批临床，拟开展针对骨髓增生异常综合征（MDS）的临床试验，这是国内首个获批临床的诱导多能干细胞（iPSC）来源的自然杀伤细胞（iNK）疗法。

骨髓增生异常综合征是骨髓造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。

骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。MDS治疗主要解决两大问题：骨髓衰竭及并发症、AML转化。就患者群体而言，MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化。

骨髓样肿瘤和急性白血病国际共识分类（ICC）更新了骨髓增生异常综合征（MDS）的分类，并将MDS归入更广泛的克隆性细胞减少症组，包括具有意义不明的克隆性血小板减少症和相关实体。

骨髓增生异常综合征属于极少见病，我国目前没有全国性的发病率统计，在上个世纪80年代，天津地区统计显示，在10万人口中大概有0.23人发病，这个数据和国外差距是比较大的，目前在美国、德国、日本的统计数据显示，一般发病率在2.1/100000-4.1/100000。

1976 年法国-美国-英国（French-American-British，FAB）协作组建议使用 MDS 一词，于 1982 年明确提出关于 MDS 的分类建议，在世界范围内有了较明确的统一概念。MDS 可以是原发的，也可以是继发的。MDS 患者的进展方向及最终是否向原发性急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）转化，很大程度上取决于细胞内被激活的癌基因类型和数量，约50%的MDS患者可见到特殊的染色体异常。通过对骨髓细胞进行葡萄糖-6-磷酸脱氢酶同功酶研究及染色体显带分析，发现MDS系由一个干细胞或定向祖细胞演变而来 ，为克隆性疾病。

MDS 在以前被称为“急性白血病前期”，后经修改，现在很多文献还沿用这种说法，可见这类血液病的发病机制复杂，治疗难度大。它区别于白血病，但是转白的几率在部分人群中很高，预后较差。目前异基因造血干细胞移植是唯一有机会治愈 MDS 的治疗措施，但治愈率不高。

iPSC 衍生的自然杀伤细胞用于癌症免疫治疗

人类多能干细胞 (PSC) 的发现为新一代再生医学研究打开了大门。在 iPSC 中，可用于诱导多能干细胞 (iPSC) 的供体最多，为所有类型的细胞疗法提供了潜在的通用细胞来源，包括使用自然杀伤细胞（NK 细胞）的癌症免疫疗法。与原代 NK 细胞不同，从 iPSC 制备的 NK 细胞质量均匀，并且易于修饰以对肿瘤细胞产生所需的反应。已经存在几种基因修饰 iPSC 并将其分化为 NK 细胞的方案，并且每种方案在免疫疗法方面都有其自身的优势。

NK 细胞是第一种报道的先天性淋巴样细胞。它们通过 CD3 的下调和 CD56 的上调来识别，CD56 主要受 IL-15 信号调节。它们的细胞毒性取决于多种激活和抑制受体的刺激以及穿孔素和颗粒酶 B 的分泌。这些受体包括触发抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的 CD16，以及天然细胞毒性受体家族成员（NKp30、NKp40、NKp44 , 和 NKp46) 和 NKG2D, 它们直接结合靶细胞的配体。此外，NK 细胞会分泌多种激活其他免疫细胞的因子。另一方面，其他配体，如 HLA，与抑制性受体 NKG2A 和杀伤性免疫球蛋白样受体 (KIR) 结合以抑制 NK 细胞，为自身细胞提供一种保护免受先天免疫的保护。因此，NK 细胞的整体反应取决于刺激这些不同受体的平衡。

一直以来，癌细胞逃避 NK 细胞免疫监视的一种机制是维持其 HLA I 类分子的表达以激活 KIR。其他逃避机制包括上调 HLA-E 以激活 NKG2A 或脱落 MICA 和 MICB 以抑制 NKG2D。阻断 IL-15 和 IL-10 的细胞因子 TGF- β 的分泌以及免疫检查点抑制剂 PD-1 也促进免疫逃逸。相反，治疗对策可以克服这种逃避。

为什么选择 iPSC来源的NK细胞？

iPSCs 描述了已被重新编程为类胚胎细胞状态的体细胞。从理论上讲，任何体细胞类型都对重编程敏感，但出于同样的原因，iPSC 几乎完全是使用容易获得的细胞（如成纤维细胞和血细胞）制备的。

从临床应用的角度来看，iPSCs 的吸引力在于其高扩展能力，可以从少量体细胞样本中制备出大量的体细胞，包括仅来自一个单一供体的体细胞，以及它们的多能性，这使得它们可以分化为任何所需的细胞类型，包括 NK 细胞。

这些特性有利于安全和质量测试。此外，与需要胚胎供体的 ESC 不同，iPSC 可以使用更广泛的供体群体，这简化了供体与患者的匹配。最后，当作为细胞库存储时，由单个 iPSC 克隆分化诱导的体细胞为临床应用提供了稳健且可重复的细胞来源。

图：iPSCs 在再生医学中的应用。理论上，任何体细胞类型都可以重新编程为 iPSC，但在实践中，通常使用易于获取的细胞，例如来自皮肤、尿液或血液的细胞。通过将重编程因子转染到细胞中获得 iPSC 克隆后，将选择单个克隆并无限且均匀地扩增。随着新技术简化了 iPSC 的基因组编辑，iPSC 可以在克隆水平（绿色细胞）上进行精确的基因修饰。扩增的细胞可用于建立主细胞库或分化为特定的目标细胞类型，用于各种目的，包括细胞治疗。

使用包括 iPS-NK 在内的 iPSC 的临床试验正在针对多种疾病进行。首次使用 iPSC 产品治疗年龄相关性黄斑变性的住院试验。

总之，随着基于 CAR 和 iPSC 的疗法在临床上越来越成功，人们对这些技术向使用 NK 细胞的新型癌症免疫疗法的转变寄予厚望。NK 细胞提供了一种比 T 细胞和更广泛的捐赠者更安全但同样有效的治疗方法，因为 HLA 错配不是同样的问题。随着分化方案的改进，iPS-NK 最终应该在所有表型上与 PB-NK 相同，包括受体表达和相应的扩增、持久性和响应肿瘤环境的细胞毒性。此外，iPSC 中基因工程的相对简单性将使 CAR iPS-NK 的生产具有所需的特性，例如更高的持久性和目标特异性、对耗尽的稳健性、甚至激活其他免疫细胞以增强肿瘤攻击的能力。最后，iPSC 库存的开发将加快 iPS-NK 对更广泛人群的可用性，因为它们将提供同质产品。（完）