由于世界人口老龄化,中风越来越普遍,导致社会经济负担增加。
近年来,中风研究和治疗已成为急需解决的关键科学问题,干细胞移植成为焦点,已知干细胞移植可治疗与脑外伤相关的神经退行性疾病,例如中风。
事实上,无论是在动物试验还是临床试验中,干细胞疗法都为许多中风患者带来了希望。
间充质干细胞 (MSC) 因其多能性和普遍性而最常用于再生医学研究。MSC 通常取自脐带、脂肪组织和骨髓等,并通过静脉注射进行给药移植。
上海大学生命科学学院和上海大学医学院的科研团队在国际期刊Int.J. Mol.Sci.(影响因子:4.183)发表了题为Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Mechanisms for Stroke(间充质干细胞:中风的治疗机制)的综述研究报告。
该报告指出,中风是一种突发的脑血液循环障碍,起病急,发病率和死亡率高。
由于世界人口老龄化,预计中风患病率和社会经济负担将会增加。因此,中风的预防和后遗症的治疗已成为急需关注的关键科学问题。
通常,中风可分为缺血性中风和出血性中风。缺血性中风是由血管堵塞引起的,血管堵塞会减少流向大脑特定区域的血液。出血性中风是由脑部血管破裂引起的,导致脑部或蛛网膜下腔出血。
为了治疗中风,可以使用间充质干细胞(MSCs)的移植,因为它们具有发挥治疗作用的内在能力。
MSCs是多能干细胞,具有高度自我更新能力和多向分化潜能,能够在特定条件下分化成脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞、神经元和神经胶质细胞。
MSCs可以来源于多种组织,如脐带血(UCB)、脐带(UC) ,脂肪(ADSCs)和骨髓(BMSCs)等,根据细胞来源的不同,不同的给药时间可能导致不同的康复效果。
MSCs的递送方法有多种,包括脑内注射(IC)、脑池/脑室注射(ICV)、鼻内递送(IN),以及血管内给药途径,如静脉注射(IV)或动脉内输注(IA)。静脉注射和动脉注射是动物和临床研究中最广泛使用的给药方法。
图:间充质干细胞的来源、分化能力和输送方法。间充质干细胞主要来源于脂肪组织(AT)、骨髓(BM)、脐带血(UCB)和脐带(UC)。MSCs具有分化成脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞、神经元和神经胶质细胞的潜能。MSCs可以通过脑内注射(IC)、脑池/脑室注射(ICV)、鼻内递送(IN)和血管内递送途径(如静脉注射(IV)或动脉内输注(IA))来递送。
间充质干细胞治疗脑卒中的机制
值得注意的是,在中风发作时给予的治疗通常旨在减少损伤,而在中风后几天到几周开始的治疗往往促进修复。
MSCs参与中风治疗的机制主要包括通过免疫调节减轻炎症、释放营养因子以促进治疗效果、诱导血管生成、促进神经发生、减少梗塞体积、替换受损细胞以及分泌细胞外泌体(EVs),这些都起到治疗作用。
通过免疫调节减轻炎症
基于大量调查中风的动物研究,对MSCs用于治疗神经炎症性疾病的抗炎潜力的兴趣越来越大。已发现间充质干细胞可通过分泌多种免疫因子来调节免疫反应,从而发挥抗炎功能,这些调节机制可作为潜在的治疗方法。
释放营养因子以促进治疗效果
MSCs释放或刺激释放与中风治疗机制相关的营养因子。这些营养因子不仅包括神经营养因子,如脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF),还包括生长因子,如神经生长因子(NGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和血小板源性生长因子(PDGF)。这些由间充质干细胞分泌的营养因子可以减少梗死体积,防止神经元凋亡,增加神经元增殖,并诱导血管生成。
图:间充质干细胞及其分泌的细胞外囊泡(外泌体)对脑卒中的治疗机制。中风后,血管梗塞,神经元受损。间充质干细胞移植可以发挥治疗作用。MSCs分泌因子和EVs以通过免疫调节减轻炎症,释放营养因子以促进治疗效果,诱导血管生成,促进神经发生,减少梗塞体积,并替换受损细胞。
促进神经发生
MSC移植促进神经发生的第一种方式是促进内源性神经细胞的增殖。简而言之,缺血边缘区(IBZ)的神经可塑性和神经增殖的增强是BMSC治疗导致卒中后功能恢复的机制之一。MSC治疗后梗死区周围的BrdU (+)细胞明显增加,这可能表明更多的细胞增殖。此外,静脉注射MSCs改善了血脑屏障(BBB)的神经功能恢复。
减少梗塞体积
由于间充质干细胞的治疗作用,间充质干细胞和重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)的联合治疗可以提高rtPA治疗的效果。事实上,与两种单独治疗相比,经静脉注射MSCs和rtPA治疗的脑出血大鼠的梗塞体积显著减少。如果静脉rtPA治疗后出现出血并发症,注射的MSCs可以抑制内皮功能障碍,从而抑制出血事件并促进功能结果。
替换受损细胞
MSCs的移植可能有助于脑组织再生,部分是通过它们在适当条件下分化为神经元和神经胶质细胞的潜力。MSC分化为神经元需要两个因素。第一是MSCs表达巢蛋白,巢蛋白是MSCs中相应外源信号的标志。第二种是MSCs和神经元之间的直接细胞间相互作用,这允许整合外源信号。
通过细胞外囊泡(EVs)发挥作用
基于间充质干细胞的旁分泌机制,间充质干细胞可以分泌具有基因调控信息的EVs,成为无细胞治疗的新策略。与神经前体细胞的EVs相比,间充质干细胞的EVs具有更好的治疗效果。间充质干细胞的EVs包括外泌体(exsomes)和微粒(MPs)。外泌体具有低毒性和免疫原性、生物可降解性、包裹内源性生物活性分子的能力以及穿过血脑屏障的能力等优点。
总之,该研究总结了MSCs治疗脑卒中的机制,如通过免疫调节减轻炎症、释放营养因子促进疗效、诱导血管生成、促进神经发生、缩小梗死体积、替代受损细胞等。此外,研究还介绍了与MSCs疗效相关的蛋白质和信号通路,并提出了许多MSCs治疗脑卒中的新思路,希望对今后的研究有所启发和帮助。
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