70 多年来，干细胞移植已被证明是对抗血液和免疫疾病的有效疗法。但最常用于移植的骨髓血细胞不如胎儿造血干细胞强大。为了提高成体干细胞的治疗能力，科学家们正在寻找可以恢复其产生健康血细胞和治疗疾病能力的生物开关。 这项研究近期发表在《美国国家科学院院刊》上。
图：干细胞是未分化的细胞，可以通过有丝分裂分化为多细胞生物的许多其他细胞类型。
虽然成人血液干细胞存在于骨髓中，但伊利诺伊大学芝加哥分校的一项新研究在一个不寻常的位置找到了这些开关：正在发育的肝脏。
在那里，他们分离出一条控制小鼠造血干细胞效力的途径，发现关键成分可能由干细胞本身提供。
这项发表在《美国国家科学院院刊》上的工作提出了一种新方法，该方法着眼于这些造血干细胞自然生长的环境，以寻找有关如何解锁其医学应用的线索。
“我们正在寻找能够让我们最好地了解干细胞在哪里自然扩展和生长的位置，”该研究的资深作者兼 UIC 药理学副教授Kostandin Pajcini说。“令人惊讶的是，当我们对此进行研究时，我们意识到它不是骨髓，而是胎儿肝脏。”
干细胞的治疗前景在于其无拘无束的可能性。由于能够变成许多不同的细胞类型，干细胞对于创造发育中身体的器官、血液和结构至关重要。
在成年期，造血或造血干细胞存在于骨髓中并定期激活以补充红细胞、白细胞和血小板的供应。
这种独特的能力也使它们成为治疗癌症或血液病患者的宝贵工具。当血液生产的正常过程被打乱时，例如，由于化疗或自身免疫功能障碍干细胞移植可以重新启动循环系统的工厂。
但是，尽管干细胞移植已有数十年的成功经验，但该疗法仍然不可靠且需求量很大。找到合适的供体匹配可能很困难，而且移植有时无法成功。
科学家们曾尝试在实验室中培养或再生干细胞，以便随后用于移植，但一直难以找到提高其治愈能力的方法。
虽然许多实验室都在研究激活成年骨髓中造血干细胞的因素，但 Pajcini 的小组专注于胎儿肝脏。
在发育过程中，造血干细胞聚集在肝脏中并突然发挥作用，扩大造血干细胞，使其在生长中的胚胎中循环，然后进入骨髓。
“干细胞有这种独特的生活方式，它们就像一只在骨髓中冬眠的熊，然后它们在胎儿肝脏中跳来跳去，”Pajcini 说。
骨髓和胎儿肝脏之间的一个关键区别是 Notch 通路的活性，这是一种细胞信号，因其在发育生物学中的重要性而得到充分研究。
虽然骨髓干细胞中的 Notch 活性受到抑制，使它们大部分处于休眠状态，但它在胎儿肝脏中升高。但该通路的触发因素以及携带它的细胞类型仍然是个谜。
在UIC访问讲师Lijian Shao博士领导的新论文中，研究人员使用单细胞分析和基因敲除小鼠模型来检查jagged1的作用，jagged1是一种激活Notch通路的蛋白质。阻断 jagged1 并关闭 Notch 通路使小鼠干细胞在移植后的效果大大降低，而替换信号则重新激活了它们的功能。
但是，在正常胎儿肝脏中，这种锯齿状 1 激活来自哪里？令人惊讶的是，研究人员发现“开启”信号来自干细胞本身。
“这令人震惊和出乎意料，”Pajcini 说。“这一结果表明，干细胞并不太依赖胎儿肝脏中的其他细胞，但它们可能依赖自身及其后代以周期性方式激活信号传导。”
这种邻近效应可以解释为什么胎儿肝脏中的干细胞比骨髓中的干细胞活跃得多，而骨髓中的成体干细胞基本上彼此隔离。
适应这种现象以产生恢复活力的成体干细胞可能需要细胞因子和使干细胞紧密结合的环境，Pajcini 的小组正在使用 3D 打印模型测试复制胎儿肝组织的假设，该模型由 Richard and Loan 的 Salman Khetani创建希尔生物医学工程系。
“在胎儿肝脏中，干细胞无处藏身。他们还没有找到他们要去的地方，所以他们更加活跃，更具增殖能力，也更具功能性，”Pajcini 说。“也许我们可以重新创造一个微环境，为他们提供正确和适当的信号，让他们恢复活力并重新编程，使用已经发展到位的过程。”
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