氯氮平的疗效与副作用机制（12）

1、历史回顾

2、氯氮平的作用机制

3、氯氮平的应用

4、氯氮平与其他药物之间的相互作用

5、氯氮平主要不良反应的应对策略

6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略

7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？

8、氯氮平有助于治疗双相障碍

9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病

10、如何合理应用氯氮平？

11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？

12、如何让氯氮平治疗更有效？

13、氯氮平都治不好：如何应对？

5、氯氮平主要不良反应的应对策略

（7）肥胖

肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。也就是“可损害健康的异常或过量脂肪积累”。世卫组织将“超重”界定为身体质量指数等于或大于25，将“肥胖”界定为身体质量指数等于或大于30。

肥胖的病因看上去很简单，即“摄入的能量比消耗的多”，但其管理很有挑战性，尤其是对于某些特定群体而言。氯氮平具有抗组胺(H₁)作用，导致过度镇静、体重增加。氯氮平阻断5HT₂，具有抗阴性症状、抗EPS，不良反应体重增加（5HT_2c）。

相比于一般人群，严重精神障碍患者受肥胖的影响更大。按照传统观点，精神障碍患者的体格是“羸弱无力”的；然而近年来的研究显示，这一人群的肥胖率急剧上升，其速度超过一般人群。疾病自然史早期，那些日后容易超重或肥胖的精神病患者已存在身体成分的改变；开始抗精神病药治疗后，患者的体重往往会迅速增加，并在随后的一段时间内以较低的速度持续增加。总体而言，严重精神障碍患者的超重及肥胖比例为一般人群的2-3倍。

肥胖是严重精神障碍患者患病率及死亡率显著高于一般人群的重要原因，还可能进一步恶化患者的自尊，加重抗精神病药治疗带来的耻感。体重增加可能是患者冒着复发及住院风险停药的重要原因。

所有抗精神病药均可能导致显著的体重增加：37-86%的首发精神病患者在治疗第一年内体重增加＞7%。不同抗精神病药诱发体重增加的效应存在差异，最强的是奥氮平和氯氮平。

抗精神病药诱发体重增加的确切机制仍未完全阐明。证据显示，抗精神病药可降低能量消耗及改变肠道微生物组，进而导致体重增加；但目前认为，最主要的机制可能在于此类药物对食欲及食物摄入的影响。食欲调节是一组很复杂的生理过程，涉及多种神经递质，其中一些可能被抗精神病药所影响，参与这一过程的最重要的受体包括5-HT_2C受体、组胺能H₁受体及多巴胺受体。

非典型抗精神病药阻断H1受体,引起多吃、多睡，多吃、多睡引起体重增加,阻断H1受体由强到弱依次为氯氮平>奥氮平>喹硫平>利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑。故体重增加以氯氮平和奥氮平最重,利培酮和喹硫平中度,齐拉西酮和阿立哌唑最轻。美国饮食协会推荐,服抗精神病药病人治疗头3个月每月查一次体重指数,以后每3个月查一次。与体重增加程度一致的是升血糖、升血脂，也是以氯氮平和奥氮平最重,利培酮和喹硫平中度,齐拉西酮和阿立哌唑最轻。氯氮平引起肥胖→阻塞性睡眠窒息→夜眠打鼾、早晨头痛和白天思睡。

氯氮平抗5-HT2受体效应，可以导致升血糖、增体重。

①升血糖：氯氮平和奥氮平阻断胰腺β细胞上的5-HT2A受体，抑制胰岛素分泌，升血糖；阻断NE神经元突触前膜上的α2受体，增加NE释放，促进糖原分解，升血糖；抗胆碱能抑制胰岛素分泌，升血糖；增加体重可使胰岛素受体变迟钝，升血糖。在非典型抗精神病药中，氯氮平和奥氮平是增加糖尿病患病率最高的药物。

②增体重：氯氮平阻断5-HT2c受体，引起贪食和体重增加，但不像阻断H1受体引起体重增加那样严重。

使用氯氮不仅使体重增加，而且增加代谢异常的风险，60%2型糖尿病、心血管疾病、肿瘤、性功能、生育功能和月经异常等与肥胖相关。肥胖增加病耻感、服药的依从性下降，所以，服用氯氮平治疗期间应重视监测体重。

非典型抗精神病药，包括氯氮平，已经确定与可能增加心血管和脑血管风险的代谢变化有关。这些代谢变化包括高血糖症、血脂异常和体重增加。虽然非典型抗精神病药可能会产生一些代谢变化，但该类中的每种药物都有其特定的风险特征。

高血糖和糖尿病已有应用非典型抗精神病药包括氯氮平治疗的患者发生高血糖症的报道，其中某些患者最终发生酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。由于精神分裂症患者罹患糖尿病的风险增加和普通人群糖尿病的发病率提高，使非典型抗精神病药的服用与血糖异常之间的关系难以评价，因此，服用非典型抗精神病药和高血糖引起的其他不良反应之间的关系也尚不明确。但流行病学研究表明，非典型抗精神病药可使高血糖引起的不良反应的发生率和急救处理的风险增加。非典型抗精神病药引起高血糖精确的风险率评估尚不明确。确诊为糖尿病的患者，应用非典型抗精神病药治疗时，要定期检测，以防血糖的进一步升高。具有糖尿病易感因素（如肥胖，糖尿病家族史）的患者，在开始治疗和治疗过程中，必须进行空腹血糖检测。应用非典型抗精神病药治疗的患者应对高血糖的症状进行检查，如烦渴、多尿、多食和虚弱。一旦发现有这些症状，患者必须进行空腹血糖检测。有些患者在停用非典型抗精神病药治疗后，高血糖症状消失，但是，有些病例在停药后还需进行糖尿病治疗。

然而，严重精神障碍患者体重增加的原因并不只有使用抗精神病药。选择不健康的食物，缺乏身体锻炼，社会剥夺，同样是肥胖的重要病因。疾病特异性的因素，如神经-内分泌功能改变，也可能在其中扮演着角色。

加拿大阿尔伯塔大学肥胖研究及管理部前任主席Arya Sharma即指出，让一个肥胖的人减肥，其效果如同让一个抑郁的人“振作起来”。当身体以强大的稳态机制对抗体重下降时，体重的反弹极为常见。即便通过减重手术这一目前最有效的治疗方法，也有一些人无法成功减重。

虽然存在种种挑战，但也有一些人通过生活方式干预成功实现减重，既可能是纯个人努力，也可能借助了商业或医疗机构的力量。

应对策略：减肥=饮食控制热量+运动保持肌肉量。

心理行为干预：健康教育、饮食治疗、体育锻炼；吃早餐，严格控制晚餐，不熬夜，坚持运动。

合并二甲双胍治疗：250mg, 口服，每日三次；

换药：齐拉西酮。

③胰腺炎：氯氮平阻断H1受体，引起暴饮暴食,可解释氯氮平引起的胰腺炎。

肝损害：非典型抗精神病药引起贪食→高胆固醇血症→肝细胞损害→肝细胞内谷丙转氨酶(ALT)释放人血，血ALT升高,当1/100的肝细胞损害时,ALT就升高1倍(80U/L)。

❶肝酶升高排序：因为氯氮平和奥氮平引起的贪食效应比利培酮和喹硫平重,故肝损害效应比利培酮和喹硫平重。研究证明,肝酶升高率依次为氯氮平>奥氮平>利培酮=喹硫平。

❷中毒性肝炎：病人主诉发热、厌食和无力,血清转氨酶达正常的2～30倍,称非胆汁淤积性中毒性肝炎，轻者停药数周至数月恢复，重者引起致命性急性暴发性肝炎,常致死亡。氯氮平已报告1例中毒性肝炎,1例致命性急性暴发性肝炎。

❸肝炎的治疗:ⅰ停:停用引起中毒性肝炎的非典型抗精神病药;ⅱ吃:两足一低,即足量的蛋白，足量维生素B、维生素C和维生素E，低脂饮食；ⅲ歇:适当休息；ⅳ保：用保肝药,如护肝片4片一日3次。

④外科手术：针对严重精神障碍患者开展减重手术的经验有限，但精神障碍不应被视为减重手术的禁忌证。如果精神障碍患者存在严重肥胖，且一般人群达到如此程度时已可以开展减重手术，此时减重手术也应加以考虑。

究竟是什么原因让我们发胖？是摄入的食物过多，还是食物中的碳水化合物比例太大？建议是既接受能量失衡学说所提出的“管住嘴，迈开腿”；也接受激素假说所提出的“适当控制碳水化合物的摄入，特别是精制糖和精加工食品的摄入”。

临床迫切需要可靠的干预措施，以改善严重精神障碍患者的超重及肥胖问题，很显然我们任重而道远。考虑到肥胖的复杂性，某一种具体方法很可能不适用于所有人。

针对一般人群，肥胖指南一般建议阶梯式干预措施：从最初的生活方式干预，到药物治疗，再到针对严重病例的减重手术。针对严重精神障碍患者，或许也有必要探讨此类干预流程，而非仅围绕某一具体组分展开研究。

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