特应性皮炎（AD）是一种常见的皮肤疾病，最基本的临床表现是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒，AD导致的皮肤损害及其本身免疫系统的改变都可能会增加患者的感染风险[1,2]。事实上，感染性并发症（如皮肤感染与皮肤外感染）也是AD的共病之一（图1）[3]。AD儿童由于微生态失调（菌群多样性下降和细菌定植增加，尤其是金黄色葡萄球菌）或病毒活化（单纯疱疹），皮肤感染的风险随着疾病的严重程度而增加，部分原因是皮肤屏障受损，增加了pH值，改变了细胞免疫[4-6]。其中，AD患者常见的皮肤感染类型就包括了金黄色葡萄球菌感染、单纯疱疹病毒感染等[1]。一项基于英国电子病历数据的人群队列研究发现：相比健康人群，AD患者（包括儿童和成人）感染单纯疱疹病毒（HSV）的风险增加50%~52%，感染水痘-带状疱疹病毒（VZV）的风险提高了18%~33%，因感染而入院的风险增加了26%~40%[1]。不难发现，在AD的管理中，感染管理是绕不开的话题。AD是一种慢性复发性炎症性皮肤病，复发可能由多种因素触发，而金黄色葡萄球菌定植可能是复发的直接原因[7]。此外，皮肤病毒感染也被视为AD复发的触发因素[8]。
大量研究表明，AD相关的感染事件加剧了患者的疾病负担。与没有皮肤感染的患者相比，合并有皮肤感染的AD患者门诊就诊率（P=0.001）、急诊就诊率（P=0.011）和住院率（P=0.010）均显著增加[9]。更有甚者，合并皮肤感染的AD患者更可能发生危及生命的全身感染（如骨髓炎、化脓性关节炎），尽管此类并发症很少，但依旧值得关注[10]。还有研究指出，AD儿童发生严重的、需要住院治疗的全身感染的风险相比健康人群显著增加（图2）[11]。
图2：AD和严重感染（需住院治疗的感染）之间的关联（CI, 置信区间；HR，风险比）
该分析已调整年龄、性别、社会经济状况、AD系统免疫抑制剂治疗和特应性共病（哮喘和/或花粉热）
AD发生全身感染可能是与先天免疫和适应性免疫的失调、作为共病的特应性呼吸系统病变和使用全身免疫抑制治疗等相关[12,13]。在成人患者中同样观察到AD与更高的全身感染风险相关。
一项跨度为10年，纳入165199例AD和湿疹患者的研究[14]指出：AD和湿疹（AD-E）与所有严重感染显著相关[校正OR（95%CI）：2.18（2.14–2.23）]，具体而言：
1）AD患者最常见的皮肤感染类型包括：疱疹性湿疹（卡波西水痘样疹）[校正OR（95%CI）：67.93（47.93-96.28）]、丹毒[校正OR（95%CI）：11.15（9.47-13.1）]和蜂窝织炎[校正OR（95%CI）：4.53（4.42-4.64）]。2）AD患者中发病率最高的呼吸道感染类型包括：曲菌病、过敏性支气管肺曲菌病或曲菌病肺炎[校正OR（95%CI）：1.51（1.21-1.88）]、急性咽炎[校正OR（95%CI）：2.19（1.98-2.41）]、急性鼻窦炎[校正OR（95%CI）：1.50（1.34-1.68）]和肺结核[校正OR（95%CI）：1.57（1.41-1.76）]。3）其他与AD相关的皮肤外和全身感染包括：脑炎[校正OR（95%CI）：1.65（1.40-1.96）]、心内膜炎[校正OR（95%CI）：1.25（1.12-1.39）]、传染性关节病[校正OR（95%CI）：2.01（1.84-2.20）]、小肠结肠炎[校正OR（95%CI）：1.27（1.22-1.33）]，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）[校正OR（95%CI）：2.50（2.41-2.59）]和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）[校正OR（95%CI）：3.29（3.17-3.42）]，真菌感染[校正OR（95%CI）：3.87（3.70–4.04）]、病毒感染[校正OR（95%CI）：2.19（2.10–2.28）]、败血症[校正OR（95%CI）：1.27（1.23–1.32）]。感染给AD患者带来的负担还体现在经济方面——据估计，出现严重感染的AD住院患者每年比没有严重感染事件的AD住院患者增加1004美元的护理费用（P=0.0002）[14]。另外，仅皮肤感染就将为AD患者增加351美元/年的医疗支出，其中约一半费用（177美元）来自处方药物[9]。
综上所述，AD相关感染与更高疾病负担相关，关注、管理皮肤感染是AD管理中不可或缺的一环。那么AD患者的皮肤感染和哪些因素相关？临床上又该如何管理呢？
一项纳入我国15个省、39家三级医院、9393名AD患者的横断面多中心研究分析了AD患者的细菌感染相关风险因素[15]。该研究指出，病程、身体受累部位数量、瘙痒程度与细菌感染风险相关，而年龄与细菌感染风险无关，具体而言：1）病程与细菌感染率呈正相关（R=0.316，Pearson相关分析，P<0.05）。
2）随着身体受累部位数量的增加，细菌感染率显著增加（R=0.745，Pearson相关分析，P<0.05）（图3）。
3）随着瘙痒程度的增加，可疑的细菌感染率（Rsus=0.967，Pearson相关分析，P<0.05）和总细菌感染率均显著增加（Rtot=0.978，Pearson相关分析P<0.05）。
Pearson相关分析，R=0.745，P<0.05，用于比较身体受累部位数量和细菌感染
该研究还指出，任何年龄的AD患者都有发生细菌性、病毒性或真菌性皮肤感染的风险，这种易感性的机制被认为是多因素的——包括表皮屏障功能受损、抗菌肽表达减少以及皮肤先天免疫应答异常[15]。此外，研究还指出，AD与疱疹病毒感染、严重感染和机会性感染风险增加显著相关，这种相关呈“剂量依赖性”，即随着疾病严重程度增加，感染风险也不断增加。降低AD患者严重感染的发病率、改善AD管理中的感染干预措施，就必须搞清楚AD患者发生感染的病理机制。
有研究者对AD相关的感染机制进行了总结：皮肤屏障缺陷、抗菌肽减少、皮肤pH值增加或Th2细胞因子如白介素（IL）-4和IL-13过度表达是AD皮肤感染风险增加的潜在因素[16]。此外，细菌毒力也可能对AD患者的感染风险产生影响，如MRSA，可产生大量超抗原，从而增加其在AD患者中引起感染和更严重皮肤炎症的风险（表1）[16]。除了皮肤感染，AD和更高的全身感染风险之间的联系逐渐受到关注[17]，对于AD感染风险的遗传学分析[18]认为AD相关的全身感染可能与先天免疫和适应性免疫失调相关。此外，系统药物使用（如系统性免疫抑制剂）也有可能增加AD患者的感染风险[19]。由于免疫抑制特性，Janus激酶抑制剂（JAK抑制剂）具有不同的感染并发症风险[20]。有文献[21]指出，使用JAK抑制剂的感染风险（包括机会性感染）增加，并比较了四种最广泛使用的JAK抑制剂不同类别感染的相对风险（表2），最常见的严重感染包括肺炎、鼻咽炎、尿路感染、蜂窝织炎和带状疱疹[21,22]。（注：目前还没有对列出的四种JAK抑制剂进行头对头比较的试验。所显示的差异不一定代表同一研究的比较，也不一定是统计上的比较显著差异）随着AD相关的感染机制逐渐被揭示，有研究认为，抑制Th2型炎症反应或上调受Th2炎症抑制的免疫应答或有助于管理AD患者的感染风险[16]。事实上，来自新型靶向生物制剂——度普利尤单抗的初步数据证实选择性抑制Th2炎症通路中的关键细胞因子IL-4/IL-13不增加感染风险，对于感染风险的控制具有益处。另一方面，有关度普利尤单抗治疗AD的荟萃分析指出，相比安慰剂，度普利尤单抗治疗显著降低了成人AD患者皮肤感染和疱疹性湿疹的发生率[23]；相比非生物制剂，度普利尤单抗治疗AD患者不增加严重感染风险[19]。临床医生在治疗AD时应注意AD与感染的潜在关联，将患者负担和共病风险纳入AD患者的评估和管理，并改善治疗决策。尤其是接受免疫抑制剂治疗的患者，在开具处方前，皮肤科医生需要对其感染风险进行全面评估、反复监测，必要时应避免使用可能增加感染风险的系统性免疫抑制剂。随着治疗AD的新型治疗药物（如生物制剂和JAK抑制剂）不断涌现，临床医生更需要及时了解和掌握不同药物的作用机制及其与AD感染风险之间的关系，从而更好地管理患者。
郭一峰 教授
- 主要研究方向是变态反应性皮肤病，主持和参与了一系列儿童和成人特应性皮炎的临床和基础研究，作为执笔人参与《2017 版中国儿童特应性皮炎诊疗共识》的编写。
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