一、绝经后骨质疏松症
绝经后骨质疏松症( postmenopausal osteoporosis，PMO) 是指由雌激素缺乏引起的，以骨骼强度减弱为特点，从而诱发骨折风险增加的骨骼疾病。其常发病于绝经后的女性群体中，诱发肠道菌群失调，激活免疫系统反应，打破骨骼系统的成骨细胞与破骨细胞功能的平衡，继而导致骨质疏松的发生发展。脆性骨折是其最常见的临床并发症，常累及髋骨、股骨和脊柱等部位并导致疼痛、畸形、功能障碍甚至死亡。
目前针对治疗PMO的药物主要包括双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、激素替代剂等。但研究表示，这些治疗药物或多或少的会导致患者出现潜在并发症和副作用。与之相比，更为安全的肠道菌群为靶点对PMO进行防治的研究思路受到愈多关注。
二、肠道菌群对PMO调节机制
目前有关肠道菌群作用于PMO的相关机制尚未明确，但比较清晰的调控途径主要有免疫系统炎症因子的调控、肠道菌群代谢产物的免疫调控和肠道菌群介导的肠道屏障通透性的相关调控。
（一）免疫系统炎性因子调控PMO
众多科研人员通过建立PMO动物模型，发现在缺乏雌激素的正常小鼠体内大量表达炎症因子（IL-6、TNF-а、INF-γ、RANKL和IL-17A），同时大量破骨细胞被激活，骨质加速溶解吸收，发生骨质疏松现象；而在无菌小鼠体内，由于缺少肠道菌群激活体内免疫系统反应，因此没有观察到炎症因子和骨量丢失的出现。
在人体实验中，通过对比绝经前后妇女体内肠道菌群状况，发现在绝经后女性体内肠道菌群的物种丰富度明显降低，以厚壁菌门细菌比例下降最为明显。已有报道证明厚壁菌门细菌，特别是梭菌具有免疫调节作用，可促进调节性Treg细胞的形成，维持机体免疫系统的稳态，抑制破骨细胞的分化与形成。除了体内肠道菌群种属比例的骤变，还可观察到免疫细胞和炎性因子数量激增，破骨细胞分化成熟，出现骨质疏松症状。
综上，肠道菌群是引起PMO的重要媒介，其可调节肠道局部乃至全身的免疫炎症反应，对维持骨量动态平衡起着重要作用。
（二）肠道菌群代谢产物免疫调控PMO
肠道菌群在发酵分解肠道内纤维素时，会产生大量短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，随后诱导激活 Treg 细胞，以此抑制炎症因子的表达，影响破骨细胞的形成，并且通过腺苷受体通路促进骨髓间充质细胞分化为成骨细胞，促进骨形成与再生。
动物实验发现，鼠李糖乳杆菌可以增加肠道梭菌菌属的数量，后者被誉为肠道丁酸的中枢发生器，使得小鼠体内血清中丁酸含量增加，肠道和骨髓中的Treg细胞扩增，促进成骨细胞形成。值得指出的是，鼠李糖乳杆菌本身不会产生短链脂肪酸，它仅促进肠道产生丁酸的细菌繁殖，协助增加肠道内丁酸的含量。因此，这提示我们肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸才具有免疫调节功能，能够影响免疫系统的炎症反应，协调促炎细胞与抗炎细胞数量的平衡，影响炎性破骨因子表达，参与调控PMO。
（三）肠道菌群介导肠道屏障通透性调控PMO
肠道屏障主要由上皮细胞和紧密连接蛋白组成，是把人体内环境与肠道菌群分隔开的抵御细菌侵袭的第一道屏障，维持着肠道菌群与宿主之间的平衡状态。正常健康的肠道菌群具有完整的肠道屏障功能，能够增强肠黏膜紧密性，改善肠道局部及全身炎症反应。而在绝经后女性体内，由于雌激素水平的骤然下降，肠道菌群会处于一个相对病态的条件，肠道屏障通透性增加，肠道致病菌会大量易位进入肠壁内皮，激活免疫系统，进而分泌炎性破骨细胞因子并随血液循环流至全身，激活破骨细胞前体细胞大量增殖分化，加速骨量流失。
动物实验证明，肠壁屏障通透性受肠道菌群的变化影响，肠道菌群丰富度越高，肠道屏障通透性越低。这提示可以调节改善肠道菌群的分布，上调肠道紧密连接蛋白表达，增强肠道屏障功能，减少血清内毒素含量，从而降低炎症反应，减少雌激素缺乏所致骨量丢失。
三、肠道菌群对PMO的防治
目前，关于以肠道菌群为靶点进行防治PMO的方式主要有两种，一个是直接添加益生菌，另一个是实行高纤维饮食。
先前研究已证明肠道益生菌可以通过介导免疫炎症因子的产生、改善肠道屏障通透性、代谢产生短链脂肪酸等机制参与调控PMO。动物实验发现，给小鼠补充外源性益生菌后，其肠道菌群的分布得到有效改善，其肠道通透性得到优化，减少了因为雌激素缺失而导致的骨质丢失。一项临床双盲随机对照试验也证实，补充益生菌能够显著降低血清肿瘤坏死因子含量，减轻全身炎症反应，降低骨转换率，减缓PMO的进程。提示肠道益生菌对PMO具有正性的调节作用，且其作用效果具有时间效应，补充益生菌的时间越早，持续疗程越长，降低骨转换率和增加骨量的效果也就越明显。
通过实行高纤维饮食也可以达到增加肠道益生菌、保护骨骼系统、减少骨质丢失的目的。其中不可消化低聚糖（俗称益生元）是目前被认为是对骨骼健康最有潜力的益生纤维，包括低聚半乳糖、低聚果糖和菊糖。动物实验表明可溶性纤维饮食能够优化肠道菌群的分布，增加短链脂肪酸的生成，上调肠道紧密连接蛋白的表达，改善肠道通透性，减少炎性因子的产生，达到增加肠道内钙离子吸收，减缓骨质疏松发生的作用效果。
除了上述两种防治方法，还有噬菌体生物调控法、粪便微生物移植法以及一些物理方法等，由于目前人类对于该领域认识尚浅，因此仍有许多新的方面等待进一步挖掘与应用。
参考文献
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