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前面有聊到纯化水取样的细节，应大家要求、聊聊有关TOC取样的注意事项，希望能帮助取样员、检验员，避免一旦出现不合格，工程和生产部门首先怀疑是不是取样不规范、是不是检验不到位、是不是新人员培训效果不好。先看看以下两个常用场景，相信经历过的，都有点感慨。
场景一：
今天的纯化水XXX号点TOC又超标了。这是这个月发生的第三起纯化水TOC超标，疯了！疯了！
场景二：
清洁验证所有结果均合格，除了XXX设备的淋洗水TOC值超出验证可接受标准。
在制药企业，水系统取样点或清洁验证取样点TOC值超标太容易不合格了。以至于公司取TOC样品的人员都有点紧张的神经兮兮。调查太难、引起超标原因太多、不容易重现。下面我们从取样和检测两个方面来看看如何减少TOC误差和可能存在的影响因素。
01
了解相关原理，
是识别方法和注意事项的前提
工作原理：总有机碳（Total Organic Carbon, TOC）是水中有机物所含碳的总量，不管有机物是完全溶解在水中还是悬浮在水中。常用的TOC分析仪的工作原理的共同点就是将水中的有机物质完全氧化为CO2，检测产生的CO2的量来计算水中的有机碳浓度。
仪器原理：如何将有机物质氧化为CO2，市场上仪器的主要方法有：高温氧化、紫外/过硫酸盐法、超纯紫外法、臭氧法。
检测原理：针对如何产生CO2，通常有燃烧-非分散红外法（NDIR）、电导法、火焰离子化法（FID）。
前提因素：所有技术中必须要能区分无机碳。不同公司设备采用的方法也不一样，如吹扫法，过滤法等。测定方法有的是直接测定法，测定TOC值；有的是间接测定法，测出总碳（TC）后减去总无机碳（TIC）。
总之，根据公司水系统流程，结合配套仪器和检测方法，识别相关注意事项，进而制定合理的操作规程。
02
分析误差来源，
让细节都尽可能规范
总有机碳测定作为一个通用方法，决定了它的误差来源很多。从以上TOC分析仪的原理看，不同仪器的测定原理和方法还是差异比较大。这在另一方面也决定了不同设备可能对某些操作的误差敏感程度不一样。我们日常取样和检测过程中要尽可能注意所有的细节。列举如 下注意事项，供大家参考：
（1）取样用的容器一定要保持清洁，没有有机物污染。容器最好专用，必要时用铬酸洗液、碱性高锰酸钾洗液进行洗涤。在彻底漂洗干净后还需用纯化水荡洗，且不要忽略瓶盖的清洗。取样前需用检查用水再次进行荡洗。
（2）采样时应使用密闭容器，采样后容器顶空应尽量小。
（3）取后的样品要及时检测。TOC值与微生物有影响，但到底有多大的影响也尚无定论。
（4）做清洁验证时一定不要忘记取空白对照。多做几个空白你会发现差异大到让你怀疑人生。所以空白要多取，你会发现有时不是没有清洁干净，而是空白差异大。
（5）做了高浓度样品后需用空白水样进行过渡测试，让仪器内部充分清洗干净。
（6）取样时要注意洁净区一定不能有人在喷酒精做清洁。应尽量减少所有活动，减少房间的人数。
总结：
1、 分析TOC不合格，先得让自己理直气壮的说：我的取样和检测没有问题，必须是水的TOC不合格。
2、 总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。
3、 没有检验TOC，或真正的TOC问题被隐藏，通常的后果如下：
（1）不知道药品已受污染，不知道什么原因和什么时候受到污染。
（2）纯水系统的过滤装置需要更换而不知道。
（3）管路设计上存在死角滋长微生物而不知道。
（4）引入新杂质不能通过验证。
相关知识点，药典有关TOC的要求：
1、 美国USP委员会建立要求制药（其他相关）公司遵守的质量标准和准则 美国FDA通过检查强制执行这些标准 USP（645）要求制药用水检测电导率 USP（643）要求制药用水检测TOC。
2、 中国药典（2010年版）就开始遵循美国FDA的要求，要求对制药用水检测TOC。
3、 中国药典（2020年版）二部：“注射用水”检测项目下，规定“总有机碳”含量不得超过0.50mg/L；“纯化水”检测项目中，总有机碳与易氧化物检测任选其一。分析方法在四部92页，通则《0682制药用水中总有机碳测定法》。
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