生存还是死亡对于细胞来说非常重要。环境信号的影响可以启动多种细胞应答反应,从而激活挽救的对策或启动细胞死亡程序。在生物体水平上,细胞水平上的挽救和死亡机制都是至关重要的,它们在生长、组织再生或者免疫应答等过程中发挥关键作用。
参与多种细胞死亡途径的中枢信号分子是活性氧物质(ROS),ROS影响细胞的增殖和存活,发挥多样的功能。结果表明,ROS可诱导细胞死亡、引发炎症等,而ROS清除剂负向调节这些功能。但目前人们在分子水平上对ROS的来源和活性知之甚少,相关进化出的多种酶促和非酶促反应的分子机制也不明晰。特别是,尚不清楚哪种蛋白质被ROS直接激活,以及这种激活如何导致不同的功能。
今年2月,通过研究体内臭氧暴露模型,Pichlmair A等人发现了一种非经典的、ROS敏感性的细胞死亡方式。通过使用过氧化氢作为ROS诱导剂的体外实验证实,经典细胞死亡方式的药物抑制或遗传缺失不足以挽救该死亡模式,这说明这种死亡方式和目前发现的其他细胞死亡方式不同,并被命名成“oxeiptosis”。
ROS通常修饰蛋白质上易于氧化的氨基酸残基。细胞内ROS水平受多系统严格控制,以确保迅速和适度的对策。细胞中一个比较著名的ROS传感器就是KEAP1,它的C-末端有多达27个半胱氨酸残基,这些半胱氨酸残基不仅可以检测ROS的存在或不存在,还可以定量ROS水平并诱导浓度特异的反应。已知KEAP1被ROS氧化会导致构象变化使得转录因子NRF2释放,从而诱导保护性ROS清除基因的表达。但是KEAP1缺失的细胞反而对于高水平的ROS具有耐受性,这说明KEAP1的功能并非这么简单。
该实验室进一步研究发现了KEAP1、NRF2和PGAM5可以形成三分子复合物,KEAP1似乎具有双重功能,即在中等水平的ROS下调节细胞保护基因的表达,同时在更高ROS水平的存在下触发细胞死亡程序,而PGAM5正是引发oxeiptosis的重要信号传导中枢。对PGAM5沉淀物的质谱分析鉴定出AIFM1,后者是一种凋亡诱导因子,PGAM5具有对后者保守的116号位残基有去磷酸化的能力,而去磷酸化后的AIFM1(促凋亡因子)能诱导细胞死亡,且去磷酸化的AIFM1可用于判断细胞内的氧化压力。
根据多方证据推断,KEAP1具体调控机制应当如下图所示:
图1. KEAP1调控机制示意图
在稳态条件和ROS的生理细胞内浓度下,转录因子NRF2通过KEAP1保留在细胞质内,KEAP1通过泛素E3连接酶将其泛素化并靶向蛋白酶体降解。在中等水平的ROS浓度下,通过氧化部分C-末端半胱氨酸残基诱导KEAP1的构象变化,使NRF2解离下来。然后NRF2易位进入细胞核,刺激几种细胞保护基因如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx),谷胱甘肽合成酶(GSS),过氧化物酶(PRX)和硫氧还蛋白(TRX)的转录。相反,在高细胞内ROS浓度下(例如由慢性或暴发性病毒感染的细胞应激产生),PGAM5也从KEAP1上释放,并易位到线粒体中。PGAM5使AIFM1的S116去磷酸化,从而引发不依赖caspase的细胞死亡。
——小结——
ROS与多种细胞死亡方式都息息相关,但是可以看出,细胞具有精细且平行的多种应激调节方式。KEAP1-NRF2-PGAM5这一途径将细胞保护和促凋亡途径统一起来,通过KEAP1传感器感知ROS浓度,并作出不同方式的应对,这在进化上是有利的。但是相关调控方式越多,它们之间的优先级如何判定?以及AIFM1具体是如何诱导细胞死亡的?Oxeiptosis过程的各靶标和疾病关联也很密切,是不是能作为潜在治疗靶标?这一工作起到了抛砖引玉的效果,希望能看到更进一步的研究进展。
参考文献:
1. Holze C, Pichlmair A, et al. "Oxeiptosis, aROS-induced caspase-independent apoptosis-like cell-death pathway." Nat.Immunol. 19 (2018): 130-140.
2. Scaturro P, Pichlmair A. "Oxeiptosis-a cell deathpathway to mitigate damage caused by radicals." Cell Death Differ.25 (2018): 1191-1193.
3. Scaturro P, Pichlmair A. "Oxeiptosis: a discreetway to respond to radicals." Curr. Opin. Immunol. 56 (2018): 37-43.
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