生存还是死亡对于细胞来说非常重要。环境信号的影响可以启动多种细胞应答反应，从而激活挽救的对策或启动细胞死亡程序。在生物体水平上，细胞水平上的挽救和死亡机制都是至关重要的，它们在生长、组织再生或者免疫应答等过程中发挥关键作用。
参与多种细胞死亡途径的中枢信号分子是活性氧物质（ROS），ROS影响细胞的增殖和存活，发挥多样的功能。结果表明，ROS可诱导细胞死亡、引发炎症等，而ROS清除剂负向调节这些功能。但目前人们在分子水平上对ROS的来源和活性知之甚少，相关进化出的多种酶促和非酶促反应的分子机制也不明晰。特别是，尚不清楚哪种蛋白质被ROS直接激活，以及这种激活如何导致不同的功能。
今年2月，通过研究体内臭氧暴露模型，Pichlmair A等人发现了一种非经典的、ROS敏感性的细胞死亡方式。通过使用过氧化氢作为ROS诱导剂的体外实验证实，经典细胞死亡方式的药物抑制或遗传缺失不足以挽救该死亡模式，这说明这种死亡方式和目前发现的其他细胞死亡方式不同，并被命名成“oxeiptosis”。
ROS通常修饰蛋白质上易于氧化的氨基酸残基。细胞内ROS水平受多系统严格控制，以确保迅速和适度的对策。细胞中一个比较著名的ROS传感器就是KEAP1，它的C-末端有多达27个半胱氨酸残基，这些半胱氨酸残基不仅可以检测ROS的存在或不存在，还可以定量ROS水平并诱导浓度特异的反应。已知KEAP1被ROS氧化会导致构象变化使得转录因子NRF2释放，从而诱导保护性ROS清除基因的表达。但是KEAP1缺失的细胞反而对于高水平的ROS具有耐受性，这说明KEAP1的功能并非这么简单。
该实验室进一步研究发现了KEAP1、NRF2和PGAM5可以形成三分子复合物，KEAP1似乎具有双重功能，即在中等水平的ROS下调节细胞保护基因的表达，同时在更高ROS水平的存在下触发细胞死亡程序，而PGAM5正是引发oxeiptosis的重要信号传导中枢。对PGAM5沉淀物的质谱分析鉴定出AIFM1，后者是一种凋亡诱导因子，PGAM5具有对后者保守的116号位残基有去磷酸化的能力，而去磷酸化后的AIFM1（促凋亡因子）能诱导细胞死亡，且去磷酸化的AIFM1可用于判断细胞内的氧化压力。
根据多方证据推断，KEAP1具体调控机制应当如下图所示：
图1. KEAP1调控机制示意图
在稳态条件和ROS的生理细胞内浓度下，转录因子NRF2通过KEAP1保留在细胞质内，KEAP1通过泛素E3连接酶将其泛素化并靶向蛋白酶体降解。在中等水平的ROS浓度下，通过氧化部分C-末端半胱氨酸残基诱导KEAP1的构象变化，使NRF2解离下来。然后NRF2易位进入细胞核，刺激几种细胞保护基因如谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），谷胱甘肽合成酶（GSS），过氧化物酶（PRX）和硫氧还蛋白（TRX）的转录。相反，在高细胞内ROS浓度下（例如由慢性或暴发性病毒感染的细胞应激产生），PGAM5也从KEAP1上释放，并易位到线粒体中。PGAM5使AIFM1的S116去磷酸化，从而引发不依赖caspase的细胞死亡。
——小结——
ROS与多种细胞死亡方式都息息相关，但是可以看出，细胞具有精细且平行的多种应激调节方式。KEAP1-NRF2-PGAM5这一途径将细胞保护和促凋亡途径统一起来，通过KEAP1传感器感知ROS浓度，并作出不同方式的应对，这在进化上是有利的。但是相关调控方式越多，它们之间的优先级如何判定？以及AIFM1具体是如何诱导细胞死亡的？Oxeiptosis过程的各靶标和疾病关联也很密切，是不是能作为潜在治疗靶标？这一工作起到了抛砖引玉的效果，希望能看到更进一步的研究进展。
参考文献：
1. Holze C, Pichlmair A, et al. "Oxeiptosis, aROS-induced caspase-independent apoptosis-like cell-death pathway." Nat.Immunol. 19 (2018): 130-140.
2. Scaturro P, Pichlmair A. "Oxeiptosis-a cell deathpathway to mitigate damage caused by radicals." Cell Death Differ.25 (2018): 1191-1193.
3. Scaturro P, Pichlmair A. "Oxeiptosis: a discreetway to respond to radicals." Curr. Opin. Immunol. 56 (2018): 37-43.
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