蛋白质的二聚化来扩大蛋白组的功能和结构库是一个基本的生物学概念。二聚化可以以同源或异源的形式在循环性的调节域中出现，例如 BTB（BR-C， ttk, 和bab）结构域，亮氨酸拉链（Leucine zippers），或卷曲螺旋 (Coiled colis)。蛋白质的二聚化是在酶，离子通道，受体和转录因子的一个关键调节因子。蛋白组学的研究也指出一大部分的哺乳动物蛋白质在细胞内仅仅以二聚体或多聚体的形式发挥其功能。因此，正确的二聚体的形成对于一个健康的蛋白组以及机体是非常重要的。尽管RNA，DNA和蛋白质折叠的质量控制系统已经研究得比较好了，但还不清楚细胞内是否也存在一种质量控制机制来发现和清除异常组成的蛋白质复合物。2018年10月12日，来自加州大学伯克利分校的Michael Rape研究组在Science杂志上发表题为"Dimerizationquality control ensures neuronal development and survival"的研究论文。该文章介绍一种质量控制（Dimerization quality control, DQC）信号通路可以发现和消除非功能性的二聚复合物。而失灵的二聚化质量控制信号通路会导致异常的二聚体的累积，从而导致多种疾病的病理学的发生和发展。
作者研究了BTB蛋白结构域大家族，其在人体内大概有220种含有BTB结构域的蛋白，功能包括CUL3 E3连接酶的底物转接器（substrate adapters），转录因子，膜通道等。尽管BTB结构域在体外或细胞内高表达时可以发生异构二聚化，但大多数内源性的BTB蛋白是通过同源二聚化而发挥其功能。由此作者思考，在生理条件下是什么机制在阻止不正常的异构二聚化呢？为了回答这个问题，作者通过在细胞里高表达BTB结构域而强化异构二聚化，并且发现蛋白质在此条件下更偏向于形成异构二聚体。更奇妙的是，作者发现许多BTB蛋白与E3 Ub 连接酶 SCF FBXL17结合，这是一个通过调节泛素化而进行蛋白水解的酶。确实，高表达SCF FBXL17 会导致几种内源性的BTB蛋白质的水解。为了弄清楚SCF FBXL17是怎么样靶向BTB蛋白的，作者搜索了相互作用必需的的氨基酸残基，他们发现三个"degron"氨基酸残基定位在靠近二聚体界面的边缘，并且几乎在24个能够被SCF FBXL17靶向水解的BTB蛋白中是保守的。而与此显著不同的是，在有功能的同源二聚体中，其中的两个"degron"残基是埋在相互作用界面里的，从而保护他们不被SCF FBXL17识别。从此不难推测在异常的异构二聚体或非活性的突变体或不能达到成熟构象的同源二聚体中，这两个氨基酸残基暴露在表面因而与SCF FBXL17发生完整的相互作用。这个推测也被55个不同的人造BTB异构或同源二聚体与E3泛素化连接酶的敏感性的体外实验证实。且SCF FBXL17识别野生型的BTB蛋白仅仅当他们还没有完全折叠的这个现象指出它是一个对含有BTB结构域蛋白的特异性的质量控制酶。另外，许多BTB结构域不仅仅形成同源二聚体，且能与其他非BTB蛋白发生功能性的相互作用。但这些混合的BTB-non-BTB异构二聚体蛋白是怎么被保护而不被水解的机制目前并不清楚。如果能在分子水平上分析SCF FBXL17结合底物的结构上的细节从而解释SCF FBXL17是怎么样达到其选择性将会非常的令人激动。除了“degron”的暴露外，是否还有其他的因子参与了其选择性呢？
了解结其构基础也会帮助回答以下疑问， DQC失败的后果是什么？由于SCF FBXL17除了能探测正确的BTB二聚的形成外还有其他功能，因此就算在单个细胞水平，这也将会是一个非常具有挑战性的问题。为了探索是否和其他的质量控制网络一样，作者用切除FBXL17的Xenopus laevis胚胎来研究DQC是否对于机体的发展或稳态有重要作用。结果显示Xenopus laevis胚胎的外周和中央神经系统细胞的分化，功能，和生存都依赖于正确的BTB蛋白的二聚化。除了在机体发展中的作用，缺失的BTB蛋白也和一系列的免疫，精神退化性疾病，癌症等相关。因此对SCF FBXL17调节的DQC的研究针对疾病病理学的研究和发现治疗靶标有潜在的意义。
——小结——
这篇文章首次发现由SCF FBXL17调节的DQC作为功能性的蛋白质复合物质量控制的第一个例子。由于在细胞内存在大量的具有关键功能的二聚体，三聚体，和多聚体，因此可能会有多种类似于DQC的调控信号系统将被发现。如果我们单看二聚组学（Dimerome），就可能有不同的DQC E3 Ub 连接酶管理蜷曲螺旋，亮氨酸拉链和其他的二聚结构域。
反过来看， SCF FBXL17仅仅存在后生动物中而不存在于具有有限BTB结构域蛋白的基础真核生物中，显示二聚化管理模块和DQC可能是共进化的。因此，那些与二聚化结构域共进化的E3 Ub 连接酶可能是潜在的DQC蛋白。 DQC的发现大大提升了质量控制信号通路的研究到一个新的维度且将会推进多聚复合物质量控制的进一步研究。
参考文献：
1. Elijah, Mena L., et al. "Dimerization quality controlensures neutronal development and survival." Science 362.eaap8236. (2018): 453. DOI: 10.1126/science.aap8236
2. Lina, Herhaus & Ivan, Dikic., et al. "Dimerizationquality control via ubiquitylation ." Science 362. 6411.(2018): 151-152. DOI: 10.1126/science.aav1391.
作者：卿小玉
编辑：孙翔宇
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