2018年10月，斯坦福大学的Scott J. Dixon教授和哥伦比亚大学的Brent R. Stockwell教授在Annual Review of Cancer Biology上发表了"The Hallmarks of Ferroptosis" 的文章，对铁死亡有关的特征进行了综述介绍。
——简要介绍——
铁死亡（Ferroptosis）是一种非凋亡，铁依赖性的细胞死亡形式，这种死亡方式在癌细胞中可以被自然刺激和合成药物激活。三个基本的特征被用来定义铁死亡， 即由磷脂氢过氧化物酶（GPX4）引起的脂质过氧化修复能力的丧失，氧化活性铁的可用性和含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂氧化性。调控铁死亡的几个信号通路包括RAS / MAPK信号传导通路，氨基酸和铁代谢，铁自噬，上皮细胞到间充质细胞的过渡，细胞粘附,甲羟戊酸和磷脂生物合成可以调控铁死亡的敏感性。铁死亡的敏感度也由p53和KEAP1 / NRF2所调控，这将铁死亡和关键的抑癌基因信号通路功能连接起来。这些发现表明铁死亡在癌症生物学中作为一个新兴的概念和一个具有吸引力的癌症药物发现方法。
——诱导铁死亡的策略——
在肿瘤细胞中诱导铁死亡的策略包括增加细胞内的铁离子水平，抑制GPX4蛋白表达，抑制GPX4的酶活性和蛋白水平，通过抑制GSH合成、半胱氨酸摄入，消耗细胞内的半胱氨酸方式间接抑制GPX4酶活。
GPX4使用还原性的谷胱甘肽作为一种酶辅底物将脂质过氧化物转化成脂醇。RSL3、 ML162及相关化合物通过共价修饰直接抑制GPX4的功能 （图1），在不改变细胞内谷胱甘肽水平的情况下直接引发铁死亡。结构不同的铁死亡诱导物FIN56和(-)-FINO2也能够引发ferroptosis。与他汀类药物一样，FIN56在一定程度上抑制了 甲羟戊酸通路，从而抑制了含有硒代半胱氨酸的GPX4蛋白(和CoQ10)的合成，而FINO2在不破坏GPX4蛋白的情况下，导致铁的氧化和GPX4酶活性的丧失。总的来说，这些GPX4抑制剂是有用的小分子工具类化合物，但是还没有研究其体内功效。相比之下，altretamine是一种新型的GPX4候选抑制剂，它已经被批准用于治疗癌症，但其作用机制一直是个谜。altretamine与他汀类药物类似，因而可以推测使用altretamine产生的好的临床效果可能是由于抑制了GPX4活性和诱导了铁死亡，但这还没有在体内进行确切的机制验证。
图1 诱导铁死亡的化合物
铁死亡敏感的细胞包括间充质状态细胞，长久选择诱导的耐药细胞（DTP state），去分化状态细胞和肿瘤干细胞。细胞可以在不同的基因表达模式下采用不同的状态，这些状态可能倾向于铁死亡，表明原发性的铁死亡治疗方法最有可能找到有用的治疗策略。例如直接（如RSL3）和间接性（如他汀类药物）的GPX4抑制剂增加间充质状态的敏感性。有几种不同的途径可以促进间充质状态，其中一种途径由转录因子ZEB1驱动，可能通过影响脂质代谢提高铁死亡的敏感性。
具有明确遗传弱点的癌细胞对靶向治疗通常高度敏感，但严格检查通常会发现一小部分耐药持久性的（DTP）细胞可以生存下来。DTP state被定义为一种独特的表观遗传特征且关键信号和代谢基因的表达改变，分子导致药物耐受的机制还不清楚。在更大的肿瘤细胞群中DTPs的存在常会带来一些治疗问题，而且可以为多轮药物筛选后耐药克隆的出现提供底物。有趣的是，几个不同分离到的DTP耐药种群却显示出了对GPX4抑制剂ML162的敏感性。从机理上讲，这些DTPs耐药种群由于下调NRF2依赖性的抗氧化基因，降低了GSH和NADPH两者的水平，这使得这些DTPs较难耐受铁死亡刺激物（比如GPX4抑制剂）。在GPX4抑制的基因模型中，降低GPX4蛋白可以预防肿瘤药物治疗后再生长，这些结果表明铁死亡可以为长久选择诱导的耐药细胞提供一种新的治疗方法。
铁死亡和肿瘤抑制，铁死亡与肿瘤抑制之间的联系最早出现在对p53三个关键赖氨酸残基突变体的研究中（即3KR突变体）。这种变异形式的p53不能诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞或衰老，但仍具有一定的抑制小鼠肿瘤形成的功能。这个突变体因为直接抑制了SLC7A11的表达使癌细胞对铁死亡更加敏感。当第四个赖氨酸残基（K98）突变时，与之前突变的三个赖氨酸残基一起产生了一种p53蛋白，不能诱导小鼠铁死亡，抑制移植瘤生长。在结直肠癌细胞中，野生型p53通过翻译后与蛋白酶DPP4相互作用，降低膜脂质过氧化与ROS生成抑制铁死亡。p53相对应的主要亚型p63，通过增加GSH生物合成基因SLC7A11的表达抑制铁死亡。对天然p53各种突变体和P53信号通路的研究表明铁死亡和肿瘤抑制之间存在联系（图2）。
图2 铁死亡的信号通路
——小结——
综上所述，铁死亡的三个特征为了解其多样性致癌和肿瘤抑制提供了一个新的视角，表明铁死亡在人类肿瘤中可能具有重要功能。此外，由于铁死亡可以提高传统靶向治疗多轮筛选产生的耐药细胞的敏感性，因而铁死亡激活可能是一种有效的治疗癌症的策略。
参考文献：
Scott J. Dixon and Brent R. Stockwell. "The Hallmarks of Ferroptosis." Annu. Rev. Cancer Biol. 2019. 3:3.1– 3.20.
https://doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-030518-055844.
作者：王妍妍
编辑：谢 娟
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