细胞因子是由细胞分泌且遍布全身的信号蛋白质。在免疫系统中，细胞因子IL-2通过与受体结合传递信号来调节白细胞的活性。因此细胞因子，如IL-2，常用做调节免疫反应强度的治疗药物。但是，其内在结构所固有的性质严重限制了其在临床上的应用。本文发展的计算方法通过提取利于与IL-2受体结合的特征而避免天然细胞因子的缺陷而设计了IL-2的蛋白质模拟体。IL-2传递信号是通过同时结合受体亚型IL-2Rβ和IL-2RΥ，形成IL-2RβΥc复合物的信号蛋白。而另一个非信号受体IL-2Rα (CD25)也参与了信号复合物的形成，增强了IL-2和IL-2RβΥc大致100倍的结合。
IL-2可以用于治疗一些能够通过增强细胞的免疫系统来有效的清除癌症细胞的癌症病人。但是，IL-2的毒副作用也限制了其临床上的应用，其副作用的机理还不是完全清楚，目前在小鼠的研究指出其副作用是通过结合CD25而产生的。
作者通过分析天然细胞因子和受体复合物的晶体结构，运用蛋白质设计方法scratch提取其稳定的骨架以及能与受体IL-2Rβ和IL-2RΥ特异性识别的结合表面来设计细胞因子模拟蛋白。尤为重要的是，特异性性结合表面必须放置在正确的位置上以确保设计的细胞因子能够与受体形成异构二聚体而传递信号。IL-2属于最大的细胞因子家族之一，由四个α-螺旋bundle组成其核心结构元素，再由一些长短不一的loop按特定的顺序连接起来。
如图一，在第一轮设计中，作者首先定义了重要结合表面的位置，然后基于计算方法设计α-螺旋的放置顺序。然而尽管这些设计的蛋白能够很好的与IL-2Rβγc结合，但却不够稳定。为了改进其设计，作者在第二轮的设计选取第一轮的设计中得到的最佳的α-螺旋的组合，然后通过计算搜索方法优化loop并连接起来。最终，这样的策略优化设计的细胞因子非常的稳定且能够高选择性的结合IL-2Rβγc，而根本不与CD25结合。在动物实验中，设计的细胞因子在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中显示出了非常好的与天然细胞因子一样的免疫疗法的治疗作用而具有更小的毒性。设计的蛋白质模拟天然细胞因子IL-2 和IL-15, 因此作者将其取名为Neo-2/15。
如图二，作者也解析了Neo-2/15与IL-2Rβγc的复合物结构，结合界面以及四个α-螺旋的bundle与设计很接近。而设计的蛋白质与天然的细胞因子的四个α-螺旋的连接顺利不一样，氨基酸序列与人源和鼠源的也非常的不同。
图 2. Neo-2/15与IL-2Rβγc的复合物结构
目前还不清楚Neo-2/15的发现能否开启临床治疗上的应用。也许这种四个α-螺旋的bundle是一个特别适合改造的特例，而其他细胞因子家族具有更加复杂的构架，重新设计会更加的具有挑战性。但是，Neo-2/15的成功证明了蛋白质全新设计方法结合对受体结合的深度认识的知识，能够赋予设计的细胞因子特异性的结合性质。这篇文章作者提出的蛋白质设计的方法有广泛用于改造生物系统中的多种蛋白质相互作用的潜力。
参考文献：
作者：卿小玉
编辑：林康杰
GoDesign
ID：Molecular_Design_Lab
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