——生物学背景——
内质网是一个中心细胞器，它参与了众多细胞过程如：蛋白折叠，翻译后修饰，细胞内、细胞外蛋白运输，脂质生成等。内质网的折叠能力紧紧受限于伴侣蛋白，未折叠的或者错误折叠的蛋白，受到内质网伴侣蛋白的监管，这些不合格的蛋白会被运输到细胞质内被泛素化然后被蛋白酶体降解。当这些蛋白的装载量超过了内质网折叠蛋白的负荷，细胞就会处于内质网应激的状态，而内质网应激进而诱导了UPR。 内质网应激和UPR激活都促进了各种肿瘤细胞的发展。UPR既可以保护又可以危害肿瘤细胞的存活。UPR激活通过提高内质网蛋白折叠容量和减少内质网蛋白的装载来减少内质网应激，这涉及了3条信号通路：Irel通路、PERK通路和ATF6通路。然而持续的UPR会导致细胞凋亡来终止UPR状态。
——信号级联效应——
这3条信号通路组成了一个复杂的动态信号网络，从而增强了细胞抵抗内质网应激的能力。在UPR状态下，ATF6离开内质网定位到高尔基体的膜上，水解并释放出它的细胞质片段：pATF6(N)。pATF6(N)进入细胞核内，激活基因转录生成更多的内质网伴侣蛋白。PERK信号决定了细胞命运。在内质网应激状态下，PERK磷酸化了eIF2α使之失活，从而下调了全局翻译水平。这种瞬时的翻译抑制降低了蛋白合成速率，使得细胞在低氧和ATP水平下减少了能量损失。虽然PERK信号降低了大部分蛋白的合成，但是它选择性的增加了很多帮助应激状态下细胞存活的蛋白质的合成，比如IBTKα等。然而，如果应激状态是不可逆的，PERK信号将会合成大量的蛋白(如激活转录因子ATF4)诱导细胞死亡。 因此，如果UPR是瞬时的，这些调节性响应能促进细胞存活，而当UPR时间过久，蛋白合成过度消耗营养和能量将会导致氧化应激从而进一步增强蛋白的错误折叠。
图1：UPR在肿瘤中起着双重作用
——UPR与肿瘤——
UPR在肿瘤中起着双重作用。肿瘤细胞经常生活在缺氧的环境下，因此激活了UPR信号通路中的IRE1与PERK从而促进肿瘤生长。一方面，肿瘤细胞通过UPR的促生存信号来克服治疗过程中的致死效应。另一方面，上调的XBP1诱导了树突细胞中甘油三酯的积累来减少MHC1的表达，从而阻碍了CD8+的活化。XBP1的免疫破坏促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。相反，肿瘤细胞的G1期阻滞与UPR的PERK相关。To be or not to be，that's a question。
——小结——
UPR在肿瘤生长过程中起着很重要的作用，内质网应激帮助肿瘤细胞克服细胞消除机制而不受控制的增殖，因此是一个很有潜力的药物靶点。然而考虑到UPR对于细胞命运的双重效应，需要注意脱靶效应。同时，由于UPR的时间依赖性促凋亡效应应该考虑到药物的暴露时间。
参考文献：
Wang, Mengxiong, et al. "The Unfolded Protein Response as a Target for Anticancer Therapeutics." Critical Reviews in Oncology/Hematology 127(2018): 66-79. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.05.003
Zhuang, Junling, et al. "Ubiquitin-activating Enzyme Inhibition Induces an Unfolded Protein Response and Overcomes Drug Resistance in Myeloma." Blood (2019): blood-2018. DOI: 10.1182/blood-2018-06-859686
作者：Stella
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