——生物学背景——
心脏病是目前全球最主要的死亡原因。最终分化的心肌细胞死亡是心脏损伤的关键致病因素,但是心脏细胞死亡的分子机制尚不清楚。铁死亡(Ferroptosis)是2012年发现的新型细胞死亡方式,它依赖于铁催化的脂质过氧化物积累至致死水平。铁死亡与许多病理过程相关。多柔比星(DOX)是一种常用的化疗药物,可以治疗乳腺癌,白血病和其他恶性肿瘤。然而,临床上使用蒽环类药物会造成严重毒副作用,特别是其对于心脏的毒性作用。
——实验结果——
Fang等人发现在DOX诱导心肌病的小鼠模型中,加入铁死亡抑制剂Fer-1的小鼠存活率增加,而其他细胞死亡抑制剂无明显变化。为了确认DOX诱发铁死亡的机制,他们通过RNA-seq分析发现HMOX1显著上调。HMOX1降解血红素,从而导致游离细胞铁的释放和铁超负荷,这一特征让人联想到铁死亡。随后的实验证实了这一猜想,主要通过以下现象①潜在的铁死亡标志物Ptgs2 MRNA增加②Fer-1和DXZ(FDA批准的一种铁螯合剂)都可以改善病理情况③高铁饮食的小鼠受到诱导会产生更严重的心脏损伤。铁死亡会导致过氧化不饱和脂肪酸渗入细胞膜,而该过程主要发生在线粒体膜上。然后,线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO作用效果优于非靶向性的TEMPO,且两者都未改变非血红素铁水平的上升。
——小结——
本文系统地研究了铁死亡和心脏损伤的关系。他们发现DOX诱导Nrf2核转位上调HMOX1,催化降解血红素,释放游离铁,导致铁超负荷引起铁死亡,最终引起心力衰竭。抑制ferroptosis或Hmox1能够显著减少DOX的致死作用,类似于DXZ的效果。这说明曾经认为是起到保护心脏的蛋白Hmox1现在起到的可能是双刃剑的效果。此外,MitoTEMPO更好地起到了保护作用,这与先前的发现一致。总而言之,控制心肌细胞中的铁死亡过程可能是能够在不影响抗癌特性前提下,抑制DOX副作用的可行方法之一。
参考文献:
[1] Fang, X., et al. "Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy." Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 116, 2672-2680 (2019). DOI: 10.1073/pnas.1821022116
[2] Conrad, M., Proneth B. "Broken hearts: Iron overload, ferroptosis and cardiomyopathy." Cell Res., (2019). DOI:10.1038/s41422-019-0150-y
作者:陆阳彬
编辑:蔡臣静
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