在肿瘤中,营养物的利用和代谢被认为是生长信号的重要调节剂。然而,在转移环境中生长的癌细胞是否依赖与原发肿瘤中的癌细胞相同的营养和代谢途径来激活生长信号,仍然难以捉摸。2021年1月21日,比利时VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的Sarah-Maria Fendt课题组在Molecular cell在线发表题为 “In Vivo Evidence for Serine Biosynthesis-Defined Sensitivity of Lung Metastasis, but Not of Primary Breast Tumors, to mTORC1 Inhibition” 的研究论文,为肺转移和原发性乳腺癌在激活转移信号的代谢和营养需求之间存在的差异提供了体内证据。研究者发现乳腺癌来源的肺转移,而不是相应的原发性乳腺癌,使用丝氨酸生物合成途径来支持mTORC1生长信号。从机理上讲,通过MCT摄取丙酮酸可促进乳腺癌衍生的肺转移中丝氨酸生物合成衍生的α-酮戊二酸的产生来支持mTORC1信号传导。因此,在乳腺癌衍生的肺部肿瘤(而不是原发性乳腺肿瘤)中,对于mTORC1抑制剂雷帕霉素的敏感性,需要表达丝氨酸生物合成酶PHGDH。——生物学背景—— 癌转移形成是癌症患者死亡的主要原因。为了从扩散到转移形成,癌细胞需要激活生长信号。尽管已经在原发性肿瘤中广泛研究了生长信号,但对于转移转移性癌细胞中生长信号的要求和机制知之甚少。重要的生长信号是通过雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标介导的,这是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶,存在于两种复合体中,即mTORC1和mTORC2。 mTORC1的异常活性已在多种癌症中发现,并导致不受控制的增殖。允许癌细胞从原发性肿瘤中扩散的早期转移步骤与mTORC1信号传导的调节相关。mTORC1受到一些营养物质和代谢产物如氨基酸,α-酮戊二酸和核苷酸的调控。有趣的是,最近有研究发现原发癌和转移灶之间的养分利用率和代谢不同。这引起了以下问题:原发性乳腺癌中的癌细胞和相应的转移是否通过不同的营养和代谢活动激活mTORC1信号传导?——实验结果—— 1、丙酮酸支持肺转移中的mTORC1信号传导研究者首先探究原发性乳腺癌及其相应的肺转移是否依赖相同的生长信号通路,即mTORC1信号进行增殖和增生。作者使用4T1小鼠乳腺癌细胞在乳腺脂肪垫中引发原发性肿瘤,从而导致小鼠自发形成肺转移,随后对基于S6和真核翻译起始因子4E(eIF4E)结合蛋白1(4EBP1)的磷酸化评估了mTORC1信号传导。与相邻的健康肺组织相比,增殖性原发性乳腺肿瘤和转移灶均显示出大量的S6和4EBP1磷酸化(图1A),表明 4T1原发性乳腺肿瘤及其相应的转移灶使用了mTORC1依赖的生长信号。与原发性肿瘤相比,转移瘤的磷酸化率占总S6的比例更高(图1B),结合公开的乳腺癌患者磷酸化蛋白质组学数据(图1C),在转移灶中的mTORC1信号转导活性增强。 mTORC1信号在很大程度上受到养分利用率的影响。因此,我们将乳腺癌患者样品中葡萄糖,丙酮酸,谷氨酰胺和精氨酸的选择转运蛋白的基因表达与mTOR活性进行相关性分析(对于葡萄糖为SLC2A1和GLUT1,对于丙酮酸为SLC16A7和MCT2,对于谷氨酰胺为SLC1A5和ASCT2,以及 SLC7A1 / SLC7A2,对于精氨酸为CAT1 / 2)。尽管SLC7A1和SLC7A2显示相反的结果,但我们在患者的乳腺癌样品中观察到GLUT1以及MCT2基因表达与mTOR活性之间呈正相关(图1D和1E)。由于葡萄糖浓度和mTOR活性之间的联系之前已有详细研究,并且小鼠肺脏液中的葡萄糖浓度与血液相比有所降低(图1F),因此作者决定重点研究丙酮酸。在体外培养的4T1乳腺癌中补充丙酮酸可增加基于嘌呤霉素掺入的蛋白质翻译(图1G),并在饥饿和4T1和HCT116癌细胞重新活化后导致某些mTORC1靶标更快的磷酸化。因此,丙酮酸对于激活生长信号可能是重要的。 作者假设在肺转移环境境中丙酮酸的可用性可能支持mTORC1生长信号。研究发现与原发性4T1乳腺肿瘤相比,肺转移中丙酮酸丰富度增加了2.5倍。作者采用MCT2抑制剂α-氰基-4-羟基肉桂酸抑制丙酮酸对肺转移的摄取。在原发性乳腺肿瘤组织中,mTORC1靶的磷酸化没有改变(图1I)。转移灶中S6磷酸化显著降低,而较低磷酸化(α和β谱带)4EBP1的比例增加(图1J)。这说明乳腺癌衍生的肺转移通过MCT2摄取丙酮酸支持mTORC1信号传导,但在原发性乳腺肿瘤中不支持。
图44、丝氨酸的生物合成定义了雷帕霉素对肺转移的敏感性作者将MDA-MB-231对照细胞和过表达 PHGDH细胞注入裸鼠的肺部,并用雷帕霉素治疗,随后评估了乳腺癌衍生的肺肿瘤的生长,只有过表达 PHGDHMDA-MB-231肺部肿瘤对雷帕霉素治疗敏感。用4T1对照和PHGDH沉默的乳腺癌细胞进行实验得到相似的结果,只有具有PHGDH表达的对照4T1来源的肺肿瘤对雷帕霉素敏感。基于这些数据,作者得出结论,PHGDH活性(即丝氨酸生物合成)定义了肺癌环境中乳腺癌细胞对mTORC1抑制的敏感性。——小结—— 作者发现小鼠的肺转移及其相应的原发性乳腺肿瘤依赖不同的营养物质和代谢途径来激活生长信号。丝氨酸生物合成是对在肺环境中生长的乳腺癌细胞中mTORC1抑制敏感性的决定因素。参考文献:1、Rinaldi G, et al. “ In Vivo Evidence for Serine Biosynthesis-Defined Sensitivity of Lung Metastasis, but Not of Primary Breast Tumors, to mTORC1 Inhibition.” Mol. Cell. 2021 Jan 21;81(2):386-397.e7. DOI: 10.1016/j.molcel.2020.11.027.