11月5日，辉瑞宣布其COVID-19口服抗病毒小分子药物PAXLOVID™ （PF-07321332; ritonavir）将新冠患者住院或死亡风险降低了89%。作为对比，此前获英国批准上市的默沙东新冠口服药molnupiravir的临床数据为降低患者住院或死亡率50%。
——临床结果——
根据对代号为“EPIC-HR”的2/3期随机、双盲临床研究实验的中期分析（评估了截至2021 年9月29日入组的1219名成年人的数据），PAXLOVID™显著降低了非住院成年 COVID-19 患者（这些患者有进展为严重疾病的高风险）的住院率和死亡率。
与安慰剂相比，在症状出现三天内接受PAXLOVID™治疗的患者中，与COVID-19相关的住院或因任何原因死亡的风险降低了89%（达到主要终点）；0.8%接受PAXLOVID™的患者在随机分组后的第28天住院（3/389 住院，无死亡），相比之下，接受安慰剂的患者中有7.0%住院或死亡（27/385 住院，随后 7 例死亡）。在症状出现5 天内接受治疗的患者中，1.0%接受PAXLOVID™的患者在随机分组后的第28天住院（6/607住院，无死亡），而接受安慰剂的患者为6.7%（41/612住院，随后有10例死亡）。两个结果都具有较高的统计显著性（p<0.0001）。
PAXLOVID™(19%)和安慰剂(21%)的副作用发生比例接近，且大多数副作用较轻。在可评估治疗紧急不良事件的患者中，与安慰剂相比，服用PAXLOVID™的患者严重不良事件(1.7% vs. 6.6%)和因不良事件而停用研究药物(2.1% vs. 4.1%)的情况分别较低。
由于临床结果显示出压倒性的疗效，根据独立数据监测委员会的建议并与FDA协商，辉瑞将停止进一步纳入研究，并计划尽快向美国FDA滚动提交紧急使用授权 (EUA)。
——分子机理——
PAXLOVID™由PF-07321332和利托那韦（ritonavir）组成。PF-07321332是SARS-CoV-2-3CL蛋白酶（又称为主蛋白酶）的可逆共价抑制剂，旨在阻断SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶的活性，该蛋白酶是冠状病毒复制所需的酶。如图1所示，PF-07321332与低剂量利托那韦合用有助于减缓PF-07321332的代谢分解，使其在体内以较高浓度保持更长时间的活性，以帮助对抗病毒。如图2所示，SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的CYS-145与PF-07321332的氰基形成共价键。
图1. 分别为PF-07321332和ritonavir的分子结构。
图2. SARS-CoV-2-3CL蛋白酶与PF-07321332的共晶结构（7VH8）。From: Protein& Cell
通过PubChem的相似性搜索，我们发现了与PF-07321332结构相似的boceprevir。Boceprevir是丙肝病毒（HCV）NS3/4A蛋白酶抑制剂（2011年上市），此前已有研究发现其对SARS-CoV-2-3CL蛋白酶有较好活性（IC50 =8.0±1.5 μM）。同时，我们也发现四川大学的杨胜勇老师团队设计的MI-09分子（IC50 = 15.2±0.4 nM）也同样参考了boceprevir的部分片段。猜测PF-07321332有可能也是从boceprevir得到设计灵感。
图3. 分别为boceprevir和MI-09的分子结构。
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