前面给大家介绍了销量top 20的药物，今天介绍top 21-30的小分子药物。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。
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销售额top 21-30的小分子药物
top 21 (25.01亿美元): Lynparza (Olaparib)
奥拉帕利(Olaparib)是多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）的抑制剂，于2014年在欧洲和美国上市（由阿斯利康研发），主要用于治疗有BRCA基因突变或同源重组修复基因突变（HRR）/缺乏的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者。好莱坞明星安吉丽娜朱莉正是由于检测到BRCA突变及相关的家族癌症病史，决定预防性地切除乳房和卵巢。
PARP和BRCA是主要的DNA修复蛋白，当同时抑制这两个蛋白时会导致细胞死亡，而单独抑制其中一个则不会，这个现象被称为“合成致死”（synthetic lethality）[1]。
图1. PARP抑制剂的“合成致死”机制。图片来源：Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 27–41 (2015)[1]
图2. 目前获FDA和NMPA批准上市的PARP抑制剂
top 22 (24.97亿美元): Entresto (Sacubitril, Valsartan)
Entresto是由诺华研发的于2015年上市的一款联合用药，成分为沙库巴曲 (Sacubitril）和缬沙坦（ Valsartan），用于减少慢性心力衰竭患者心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲在体内会经酯酶水解为活性代谢物 LBQ657，后者是脑啡肽酶抑制剂；缬沙坦则是血管紧张素1型受体 (angiotensin receptor，AT1受体)的拮抗剂 。
top 23 (24.74亿美元): Aubagio (Teriflunomide)
特立氟胺（teriflunomide）于 2012年上市（由Sanofi研发），用于治疗复发型多发性硬化症（MS）。特立氟胺是二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，该酶是参与合成嘧啶的线粒体酶。特立氟胺对MS的治疗机制尚不清楚，但可能与活化淋巴细胞数量的减少有关。
特立氟胺、富马酸二甲酯（top 11 ）和芬戈莫德（top17）都是治疗MS的药物，但三者机理似乎很不相同。
top 24 (24.7亿美元): Zytiga (Abiraterone Acetate)
醋酸阿比特龙（Abiraterone Acetate）于2011年上市（由强生研发），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。醋酸阿比特龙在体内转化为阿比特龙，后者是17α-羟基化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)的抑制剂。CYP17在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成所必需的。CYP17催化两个连续反应：1)孕烯醇酮（pregnenolone）和孕酮（progesterone）通过17α-羟基化酶活性转化为其17α-羟基衍生物；2)随后通过C17, 20裂解酶生成脱氢表雄酮（DHEA）和雄烯二酮（AED）。DHEA和AED是雄激素，是睾酮的前体。
图4. CYP17催化生成雄激素DHEA和AED的连续反应。图片来源：Nat. Rev. Urol. 11, 32–42 (2014)[2]
top 25 (24.48亿美元): Ofev (Nintedanib)
尼达尼布是2014年上市的用于治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）和减缓系统性硬化相关性间质性肺病患者（SSc-ILD）肺功能下降速度的药物。尼达尼布是由勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI）研发的多种酪氨酸激酶的抑制剂，竞争性的结合ATP口袋。这些激酶包括：血小板衍生生长因子受体(PDGFR) α和β，成纤维细胞生长因子受体(FGFR) 1-3，血管内皮生长因子受体(VEGFR) 1-3，集落刺激因子1受体(CSF1R)， Fms-like酪氨酸激酶-3 (FLT-3)，除了FLT-3外都参与了间质性肺疾病(ILD)的发病机制。
IPF是一种罕见的原因不明的肺损伤和呼吸困难疾病，最常见的症状是气短、持续的干咳。IPF的全球患病率约为1-2‱，美国约有20万患者，患者年龄通常在50岁以上[3]。目前还不清楚IPF的发病机制（但认为可能与PDGFR、FGFR等生长因子相关），也没有治愈IPF的药物，现有药物只能缓解症状，目前上市的IPF治疗药物只有尼达尼布和吡非尼酮（Pirfenex），后者的MoA尚不清楚[4]。值得一提的是，2021年2月，Insilico Medicine宣布利用AI仅用时不到18个月就发现了新机制的特发性肺纤维化药物。
top 26 (24.38亿美元): Sprycel (Dasatinib)
达沙替尼于2006年在美上市（由BMS研发），用于治疗费城染色体阳性（Ph+）慢性髓性（也称慢粒）白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。达沙替尼是BCR/ABL和Src激酶抑制剂，属于BCR/ABL第二代靶向药。值得一提的是，电影《我不是药神》里的“神药”格列卫（伊马替尼）是BCR/ABL的一代靶向药，也是第一个癌症小分子靶向药。最近，BCR/ABL抑制剂的好消息纷沓而至。2021年10月，诺华的BCR-ABL变构抑制剂Asciminib获FDA批准上市；11月，国内的亚盛医药在国内上市了全球第二个三代BCR/ABL靶向药奥雷巴替尼，二者都对T315I突变有疗效。
图5：top 24-26的小分子药物的结构及适应症类型。图片来源：https://njardarson.lab.arizona.edu/content/top-pharmaceuticals-poster
top 27 (24.37亿美元): Xeljanz (Tofacitinib)
托法替尼(Tofacitinib)是first-in-class的JAK激酶抑制剂，于 2012年上市（由辉瑞研发），获批的适应症包括：1）中度至重度类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）；2）银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis，PsA）；3）中度至重度溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）。值得注意的是，2021年9月，根据托法替尼的上市后安全性研究结果，FDA要求在其说明书上添加“增加严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡的风险”的黑框警告。
top 28（23.3亿美元): Alimta (Pemetrexed)
培美曲塞(Pemetrexed)是于2004年上市（由礼来研发）的抗叶酸代谢类化疗药物，用于治疗胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)。培美曲塞与叶酸结构类似，它通过抑制嘌呤和嘧啶合成中使用的三种酶：胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶(GARFT)发挥作用。
top 29 (22.09亿美元): Nexium (Esomeprazole)
埃索美拉唑(Esomeprazole)是质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI），可有效抑制胃酸分泌，常用于治疗胃食管反流和胃溃疡。埃索美拉唑是奥美拉唑（1989年上市，最高年销售额超过60亿美元）的S型异构体，于2000年上市，由阿斯利康研发。
top 30 (21.95亿美元): Otezla (Apremilast)
阿普斯特是于2014年上市的磷酸二酯酶4（Phosphodiesterase-4，PDE4）抑制剂，用于治疗银屑病关节炎、中度至重度斑块型银屑病（plaque psoriasis，PsO）等。阿普斯特由Celgene公司研发，后者于2019年被BMS以740亿美元收购；同年，Amgen以134亿美元的价格收购阿普斯特。2021年5月，FDA受理了阿普斯特用于治疗轻中度斑块型银屑病的申请，有望进一步惠及更多PsO患者。但是，阿普斯特的治疗机制目前尚不清楚。
据统计，全世界约有1.25亿人(占总人口的2%到3%)的银屑病患者，其中，美国和中国分别约有800万和650万患者[5]。PsO是银屑病中最常见的一种，约占80-90%，它会引起干燥、隆起、红色的皮肤斑块[6]。
小结
Top 30小分子药物治疗的疾病涵盖肿瘤、糖尿病、心血管疾病和自身免疫病等，除了top 7的恩杂鲁胺（日本的安斯泰来与辉瑞合作研发）和top 20的赖氨酸安非他命（日本的武田制药收购shire所得）外，其余都是欧美大药企的”重磅炸弹“。从药企占比来看，辉瑞（3个是合作开发）和BMS各占5个（3个是收购Celgene所得），AZ占4个（都是自主开发），Gilead（都是抗病毒药物）和强生各占3个。从上市时间看，有21个是2010年后上市的，其中Trikafta仅上市两年。从适应症看，上市最多的是治疗HIV、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）和多发性硬化症（MS）的药物，分别占3个；其次是治疗多发性骨髓瘤（MM）和预防术后血栓和中风的药物，都上市了两个。
表：2020年全球销售额top 30的小分子药物
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