SMA的发病机制
脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种影响中枢神经系统、外周神经系统和骨骼肌的常染色体隐性遗传性疾病（发病率约为1/10000），属于运动神经元疾病[1]。SMA患者通常表现为运动、吞咽和呼吸能力的显著降低甚至丧失。SMA 是由称为SMN的运动神经元蛋白缺乏引起的，该蛋白是正常运动神经元行使功能所必需的。SMN蛋白的水平主要由SMN1和SMN2基因（序列相似性>99%）调控表达。SMN1基因的突变会导致其无法转录翻译为SMN蛋白，而SMN2基因由于在外显子7上的C到T的突变，会发生选择性剪接，导致SMN2mRNA产生的是大部分是片段缺失（缺失外显子7）且无功能的SMN蛋白（大约只有10%的全长SMN蛋白）。
如图1所示，按照发病年龄、SMN2拷贝数（即体内SMN蛋白的数量）和病情严重程度，通常将SMA分为5类（或者4类）：SMA type 0（几乎无运动能力，活不过几周）、type 1（患者不能独立保持坐姿，一般活不过2岁）、type 2（患者可以坐但不能站立或行走，一般活不过成年）、type 3（随着时间的推移，可能会失去站立和行走的能力，寿命基本正常）、type 4（能保持绝大部分的活动能力，寿命正常）。一般SMA的发病年龄越早，对患者的运动功能影响越大。
图1. SMA的5种分型。图片来源：
https://www.curesma.org/wpcontent/uploads/2020/12/1808252020_Understanding_SMA_vweb_CHINESE.pdf
治疗SMA，关键是要帮助患者在体内产生更多的SMN蛋白。如图2所示，目前上市了3个治疗SMA的药物，分别是核酸药物Spinraza（即本次进入医保的诺西那生钠注射液）、基因疗法Zolgensma（全世界最贵的药物）和小分子口服药Evrysdi，另外还有三款药进入了临床二期。下面逐一介绍上市的3种药物。
图2. 治疗SMA的已上市药物和在研管线。图片来源：
https://www.curesma.org/sma-drug-pipeline/
核酸药物：Spinraza
诺西那生钠注射液（Nusinersen，商品名Spinraza）于2016年12月在美国上市（2019年2月在国内上市），由Biogen和Ionis合作研发。Spinraza是世界上最昂贵的药物之一，其第一年的治疗费用是75万美元（一针12.5万美元，每年注射6次），此后每年降至37.5万美元。
作用机制：
Spinraza是一种反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO），通过与SMN2 pre-mRNA的内含子7的剪接沉默位点（intronic splice silencing site, ISS-N1)结合，避免了外显子7被错误剪接，从而增加了全长SMN蛋白的生成。；
临床疗效：
ENDEAR临床试验：治疗对象为121名<7个月的SMA type1婴儿患者，分为Spinraza治疗组（80）和对照组（41）。13个月的试验结果显示，Spinraza治疗组中部分患者可以实现头部控制（22%）、翻身（10%）和坐（8%）等运动能力，而对照组的患者无一可以做到；Spinraza治疗组39%的患者死亡或接受永久性呼吸辅助（对照组的比例为68%）[2]。
CHERISH临床试验：接受Spinraza治疗15个月的2-9岁的SMA患者中，HFMSE分数（评估运动能力的一种方法，大于3点被认为有临床疗效）平均提高了3.9点，56.8%的患者分数提高了3点；而未经治疗的患者的HFMSE分数下降了1.0点，只有26.3%的患者分数提高了3点[3]。
Spinraza不仅价格高昂，而且需要鞘内注射（即往脊柱注射）给药且终生用药。
图3. Spinraza通过与SMN2 pre-mRNA的内含子7的剪接沉默位点（ISS-N1)结合起作用。图片来源：
https://www.spinraza.eu/content/intl/europe/multi/sma/hcp/spinraza/en/home/essentials/mechanism-of-action.html
基因疗法：Zolgensma
Zolgensma于2019年5月被FDA获批上市（第5款FDA获批的细胞与基因治疗药物），适用于2岁以下的SMA患者（由AveXis公司研发，该公司于2018年被诺华以87亿美元收购）。Zolgensma的定价是212.5万美元，但其仅需一次注射，是唯一一次性治疗SMA的药物，也是世界上最贵的药物。
作用机制：
Zolgensma通过腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV9）载体将SMN基因转入患者的细胞，使患者可以正常表达SMN蛋白。
临床疗效：
START临床试验：接受治疗的15名SMA type 1患者（其中12名使用高剂量，平均年龄为3.4个月；3名使用低剂量，平均年龄为6.3个月）都活过了两岁，且不需要永久性的呼吸辅助。而未经治疗的患者一般只有25%能活超过14个月。而且，高剂量组患者中11/12能坐超过5秒，9/12能坐超过30秒。截止2020年6月，对高剂量组的10名患者随访，平均年龄为5.2岁且不需要永久性的呼吸辅助[4]。尽管Zolgensma疗效显著，但在部分患者体内观察到肝脏转氨酶水平出现大幅升高，为此FDA在Zolgensma的说明书上添加了“可能会有急性严重肝损伤、急性肝衰竭和转氨酶升高“的黑框警告。
STRONG临床试验：针对2-5岁的SMAtype 2患者，AveXis公司开展了代号为STRONG的I/II期临床试验，通过鞘内注射进行给药，患者的HFMSE分数显著提高（平均提高4.2点）。但由于在动物试验里发现严重副作用于2019年10月份被FDA部分叫停，目前已经重新继续开展临床[5]。
小分子口服药物：Evrysdi
Risdiplam（商品名Evrysdi）于2020年8月在美国上市（2021年6月在国内上市），由Roche、PTC Therapeutics和SMA基金会共同研发，用于治疗SMA type 1/2/3患者。Evrysdi的价格是根据患者重量而定的：对于婴儿，每年约10万美元；对于成年人，每年约34万美元。值得注意的是，Evrysdi也是第一个靶向RNA的上市药物分子，其研发过程非常有意思。
作用机制：
Evrysdi通过提高SMN2 mRNA的外显子7的转录（具体机制不是很明确），增加SMN全长蛋白在患者体内的含量（约提高两倍）。
临床疗效：
FIREFISH临床试验：治疗对象为3-7个月的SMA type 1患者，59%（10/17）的患者经Risdiplam治疗24个月后能坐超过5秒，81%（17/21）的患者经Risdiplam治疗23个月后仍然活着且不需要永久性的呼吸辅助[6]。
SUNFISH临床试验：治疗对象为2-25岁的SMA type 2/3患者，接受Evrysdi治疗12个月的患者的MFM-32分数（根据Motor Function Measure-32 Items测量）平均提高了1.36点，HFMSE分数平均提高了0.95；而未服用Evrysdi的患者的MFM-32分数下降了0.19点，HFMSE分数提高了0.37。接受Evrysdi治疗24个月的患者的MFM-32分数提高了1.83点[7]。
目前，针对接受过其它SMA药物治疗的患者的临床试验（代号为Jewelfish）正在开展。
三足鼎立
以上对三款SMA治疗药物的分析总结如表1所示，可以发现三款药物各有优势。
1. 从临床获益看：尽管没有头对头试验，但从目前公开的临床数据来看，Zolgensma最佳，Spinraza次之。
2. 从价格看：Zolgensma尽管是一次性治疗，但总花费超过200万美元，Evrysdi年花费最少。
3. 从给药方式看：Evrysdi是口服药，明显占优，而Spinraza需要鞘内注射给药（第一年要6针）。
4. 从适应症看：Spinraza涵盖所有的SMA患者，Evrysdi则用于治疗SMA type1/2/3（由于type 4患者占比很少，其实已经涵盖绝大部分SMA市场），而Zolgensma目前只能用于2岁以下婴儿患者。
5. 从副作用看：Zolgensma的副作用是最突出的，可能会引起严重肝损伤（发生概率较低）；口服的Evrysdi则是副作用相对较轻的，最常见的副作用是发烧、腹泻和皮疹。
表1：三款SMA上市药物的比较
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