【解读】2022年1月FDA批准上市的药物

笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，解读2022年1月获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。

1/7/2022: Quviviq (daridorexant)

Quviviq是由Idorsia公司研发食欲素（OX）受体拮抗剂，用于治疗以睡眠开始困难或睡眠维持困难为特征的成人失眠患者。食欲素神经肽信号系统在清醒中起作用，Quviviq通过阻断促进觉醒的食欲素A/B神经肽与受体OX1R和OX2R（都为GPCR）的结合，抑制觉醒驱动从而治疗失眠。

此前，已经有两款食欲素受体拮抗剂药物上市，分别是默沙东的Suvorexant（2014年上市）和日本卫材的Lemborexant（2019年上市），但二者目前的市场表现并不理想。

图1. 目前获FDA批准上市的食欲素受体拮抗剂（以FDA上市时间为准）。

1/14/2022: Cibinqo (abrocitinib)

Abrocitinib是Pfizer研发的JAK1抑制剂，用于治疗患有难治性中重度特应性皮炎的成人患者。特应性皮炎是最常见的炎症性皮肤病之一，在美国的发病率约为5-10%。如图2所示，JAK是胞内激酶，能将细胞膜上细胞因子或生长因子-受体相互作用产生的信号传递给细胞。在信号通路中，JAK磷酸化并激活信号转导及转录激活因子（STAT）从而影响转录激活。JAK抑制剂领域的市场很大（超过100亿美元，且还在持续增长），此前已有多款JAK抑制剂药物上市。

图2. JAK-STAT信号通路简述。图片来源：Lancet 2021; 398: 803-816 [2]

2011年，Incyte/诺华的JAK1/2抑制剂Ruxolitinib获批用于治疗骨髓纤维化。2021年，外用的Ruxolitinib乳膏剂获批用于治疗白癜风和轻中度特应性皮炎，也是目前唯一获批的外用JAK抑制剂。

2012年，Pfizer的Tofacitinib获批上市，目前其适应症包括：1）中度至重度类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）；2）银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis，PsA）；3）中度至重度溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）等自身免疫病。

2017年，Incyte/Lilly的JAK1/2抑制剂Baricitinib上市，用于治疗对TNF拮抗剂治疗反应不足的中重度活动性类风湿关节炎。值得一提的是，此前Baricitinib曾获FDA的紧急使用授权（EUA）用于治疗新冠患者，而Baricitinib在新冠上的新适应症是由AI制药公司BenevolentAI发现的，引发了一时热议。

2019年上市的Abbvie的JAK1/2抑制剂Upadacitinib同样用于治疗中重度活动性类风湿关节炎。JAK2抑制剂Fedratinib则几经辗转，最终由Celgene（目前已被BMS收购）在2019年推动上市，用于治疗骨髓纤维化。

由图3可发现，除了BMS的Fedratinib，其它分子结构较相近。尽管JAK抑制剂前景诱人，但FDA近年来发现其会增加患者发生严重心脏疾病、癌症和血栓等风险，并在说明书上添加了黑框警告。

图3. 目前获FDA批准上市的JAK抑制剂（以FDA上市时间为准）。

1/25/2022: Kimmtrak (tebentafusp-tebn)

Tebentafusp-tebn是由Immunocore公司研发的一款双特异性蛋白，由可溶性亲和增强的T细胞受体与抗CD3效应物融合而成，可以将T细胞定向到gp100（一种糖蛋白）阳性细胞，用于治疗HLA-A*02:01-阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。gp100在黑素细胞和黑色素瘤中高度表达。Tebentafusp-tebn与葡萄膜黑色素瘤细胞结合会激活多克隆T细胞释放炎症细胞因子和细胞溶解蛋白，导致肿瘤细胞直接裂解。Tebentafusp-tebn治疗组的mOS为21.7个月，mPFS为3.3个月。[2]

图4. tebentafusp-tebn的作用机制。图片来源：N Engl J Med 2021; 385: 1196-1206。[2]

1/28/2022: Vabysmo (faricimab-svoa)

Faricimab-svoa是Roche旗下的Genentech公司研发的双抗药物（眼部注射给药），用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。Faricimab-svoa通过同时阻断血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子-A（VEGF-A）起效。Ang-2和VEGF-A被认为通过破坏血管的稳定性而导致视力下降，进一步可能引起新的渗漏血管形成并增加炎症。临床前研究表明，抑制这两个通路具有潜在的互补效益，减少血管渗漏和炎症。AMD是一种影响黄斑（视网膜的重要区域，与精细视觉和色觉相关）的疾病，是美国60岁及以上人群失明的主要原因。美国约有 1100 万人患有某种形式的 AMD，其中约 110 万人患有湿性 AMD。糖尿病性黄斑水肿(DME)影响了美国约75万人，是一种威胁视力的视网膜疾病，如果不治疗，会导致失明和生活质量下降。

小分子药物结构、机制与适应症汇总

图5. 2022年第1-2个获FDA批准上市的小分子药物的结构。

参考文献：

[1] Novel Drug Approvals for 2022, https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2022

[2] Paul  Nathan et al. "Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma" Lancet 2021; 398: 803-816.