【自动化合成】模块化合成再添利器：TIDA硼酸盐的sp3碳偶联

——背景——

在合成化学与药物化学领域中，合成分子的多样性以及合成效率一直是限制研究速度的重要问题。为了解决这一问题，有机领域尝试将有机合成模块化，就像搭乐高一样，利用特定官能团将分子模块快速组装一起。这样的模块组装需要解决的一个问题是，模块分子往往有两个或多个反应头，如何找到反应头的合适保护基，实现模块化组装的可控性。而硼酸基团与卤素基团的偶联反应一直备受关注，找到硼酸基团的合适保护基是研究热点之一。

2022年2月，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学系的Martin D. Burke课题组在nature上发表了Automated iterative Csp³-C bond formation的工作，利用四甲基取代的N-甲基亚氨基二乙酸 (tetramethyl N-methyliminodiacetic acid，TIDA，结构见图2b) 来保护硼酸基团，实现了Csp³-Csp²和Csp³ -Csp³两种偶联反应的高效自动化合成^[1]，相比他们团队之前开发的Csp²偶联反应的保护基N-甲基亚氨基二乙酸 (N-methyliminodiacetic acid，MIDA，结构见图2b)，TIDA更稳定，能接受Csp³偶联反应更严苛的条件，从而使得模块化合成的分子可以覆盖立体化学更加复杂的化学空间。

图1. B）自动化合成仪器实现脱保护、偶联、纯化（即对应图1C中的D、C、P）；C）利用MIDA保护硼酸基团进行Csp²-Csp²偶联示意图^[2]，不同颜色即对应不同的分子模块，通过硼酸基团与卤素基团的偶联反应，实现模块的拼接，并且利用MIDA来保护当前不参与反应的硼酸基团。

——基于硼酸盐的模块化合成研究历程——

此前最早于2003年，Martin D. Burke在Science和JACS上就发表过面向多样性的小分子合成策略相关工作^[3-4]，利用硼酸盐模块进行组合化学，从而生成多样性的小分子骨架。

2007年，他们团队在JACS上发表了利用MIDA硼酸盐实现类似Suzuki−Miyaura的Csp²-Csp²偶联^[5]。之后通过实现硬件级的自动化合成，Martin D. Burke团队于2015年在Science上发表了Synthesis of many different types of organic small molecules using one automated process的工作^[2]。而此前这些工作都是基于Csp²-Csp²偶联，大多实现的是分子模块平面拼接，无法覆盖到立体化学更复杂的化学空间。为此，他们开发出了更稳定的TIDA硼酸盐来弥补Csp³偶联的缺失。

——方法学——

TIDA硼酸盐在水解和亲核取代反应中，相比MIDA硼酸盐更稳定，因而对于sp³碳上的硼酸基团进行偶联更有利。

图2. a）MIDA硼酸盐在标准的具有立体选择性的Csp³偶联反应条件下，会逐渐水解；b）展示MIDA不同取代衍生物在相同条件下的稳定性，其中TIDA最稳定；c-e）TIDA硼酸盐可以在不同Csp³偶联反应条件下保持稳定，包括Suzuki−Miyaura偶联与有机镁、锂偶联。

图3. a-b）展示了MIDA与TIDA的电子云分布以及结构差异，TIDA的四个甲基一方面通过超共轭效应增强N的电子云密度，增强了N-B键，另一方面提供空间位阻，使得亲核试剂更难进攻酯基；d）TIDA可以在升温的水解或者质子化条件下脱保护。

——自动化合成——

图4. 通过设计的脱保护（D）、偶联（C）、纯化（P）模块化装置，实现building blocks自动化组装。

图5. 自动化合成装置示意图。

TIDA硼酸盐可以通过不同条件转换成不同形式的硼化物，以便后续进行不同偶联反应。此外，在纯化方面，TIDA硼酸盐在硅胶柱中分离很容易，THF可以很快洗脱TIDA硼酸盐，这为自动化合成提供了很大的便利。

——小结——

药物化学领域中，为了探索更多化学空间，同时保证一定的合成可及性，于是大量的分子被分解成片段（building blocks），既可以利用片段找“公因子”，也可以基于片段进行组合枚举。因而近两年，基于片段模块化的虚筛、分子库构建的工作不断涌现出。而把片段拼接起来的有机合成方法，是决定前者是否能顺利开展药物分子相关的实验研究的关键。正如同物理学家追求用一个简洁的公式理论来解释万物，有机合成领域也在追求用一套简洁高效的反应来拼接分子片段，实现“三生万物”。

本文所介绍的TIDA硼酸盐偶联合成，在过往的基础上，实现了sp³碳的高效偶联，极大丰富了模块化合成分子的立体化学覆盖性。同时，反应的简洁高效保证它在自动化合成的应用前景，极大地提高合成效率，为降低化学各个领域的试错成本，缩短相关研究的循环周期。具体的实验和装置细节，可以等到文章正式发表后查看。

参考文献

1.   Blair, D. J., et al., Automated iterative Csp3-C bond formation. Nature 2022, doi: 10.1038/s41586-022-04491-w.

2.   Li, J., et al., Synthesis of many different types of organic small molecules using one automated process. Science 2015, 347 (6227), 1221-1226, doi: 10.1126/science.aaa5414.

3.   Burke, M. D., et al., Generating Diverse Skeletons of Small Molecules Combinatorially. Science 2003, 302 (5645), 613-618, doi: 10.1126/science.1089946.

4.   Burke, M. D.; Schreiber, S. L., A planning strategy for diversity-oriented synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43 (1), 46-58, doi: 10.1002/anie.200300626.

5.   Gillis, E. P.; Burke, M. D., A Simple and Modular Strategy for Small Molecule Synthesis:  Iterative Suzuki−Miyaura Coupling of B-Protected Haloboronic Acid Building Blocks. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129 (21), 6716-6717, doi: 10.1021/ja0716204