【解读】2022年8-9月FDA批准上市的药物（下）

笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，解读2022年8-9月获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。2022年8-9月FDA批准上市了10个药物，包括4个小分子药物、3个蛋白、1个单抗、1个环肽、1个钆络合物造影剂。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书，部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。

小分子药物结构、机制与适应症汇总

图1. 2022年第11-14个获FDA批准上市的小分子药物的结构。

9/14/2022: Terlivaz (terlipressin)

基本信息：Terlivaz是由Mallinckrodt Pharma公司研发的一种加压素受体激动剂，用于改善肝肾综合症成人患者的肾功能，是FDA 批准的第一个治疗该疾病的药物。Terlivaz是一种合成的加压素类似物，在加压素结构基础上发生Arg8Lys突变，再在N端引入三个Poly-Gly的片段，就形成了Terlivaz，半衰期由原来的24min提升到了6h（详情可参考【药物发现】多肽药物发展的下一个前沿：环肽）。Terlivaz既可自身发挥药理活性，也可作为赖氨酸-加压素的前药。Terlivaz被认为通过降低门静脉高压和门脉血管中的血液循环以及增加有效动脉容积和平均动脉压来增加肝肾综合征患者的肾血流量。

临床表现：CONFIRM临床试验显示，与安慰剂组（16%）相比，Terlivaz组有29%的患者的肾功能有所改善，主要有效性结果定义为连续两天血清肌酐水平为1.5 mg/dL或更低[2]。

图2. Terlivaz的分子结构。图片来源：wikipedia。

9/21/2022: Elucirem (gadopiclenol)

基本信息：Gadopiclenol是由Bracco Diagnostics（意大利公司）开发的一种基于钆（Gd，64号元素）的造影剂，适用于2岁及以上的患者，与磁共振成像 (MRI) 一起使用来检测和可视化具有异常血管分布的病变。Gadopiclenol是钆的顺磁性大环非离子络合物，当置于磁场中时会产生磁矩。磁矩改变了身体附近的水质子的弛豫率，导致组织的信号强度（亮度）增加。

图3. Gadopiclenol的分子结构。图片来源：wikipedia。

9/22/2022: Omlonti (oomidenepag isopropyl ophthalmic solution)

基本信息：Omlonti（分子结构如图1分子12所示）是由日本参天制药和UBE公司联合研发的一款选择性的前列腺素E2（EP2）受体激动剂，用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼压（IOP，intraocular pressure）。2020年全球的青光眼患者超过7千万，其中开角型青光眼是最常见的类型。青光眼的疾病进展是不可逆的，眼压升高是青光眼视野丧失的主要风险因素。眼压水平越高，视神经损伤和视野丧失的可能性越大。因此，一般通过降低眼压的方式延缓疾病恶化。一般常用的青光眼治疗药物包括β blocker（噻吗洛尔、倍他洛尔）和前列腺素类似物（拉坦前列素）。

临床表现：在为期3个月的双盲治疗临床实验中（受试者为开角型青光眼或高眼压症患者，他们的IOP平均基线为24-26 mm Hg），Omlonti治疗组中患者的眼压降低范围为5-7 mm Hg，而噻吗洛尔和拉坦前列素治疗组则分别降低5-7 mm Hg和6-8 mm Hg。

9/29/2022: Relyvrio (sodium phenylbutyrate/taurursodiol)

基本信息：Relyvrio（分子结构如图1分子13所示）是由Amylyx公司开发的用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）的复方药物（由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成）。ALS是一种由运动神经元死亡引起的神经退行性疾病，会导致患者肌肉功能恶化、无法移动和说话、呼吸麻痹并最终导致死亡。著名科学家霍金在21岁时就被诊断患上ALS，该病在欧美的发病率约为2-4/10万，美国每年约有5千新增ALS患者，目前美国的ALS患者约29,000人。Relyvrio治疗ALS的机制暂不清楚，也没查到苯丁酸钠和牛磺酸二醇这两个小分子是怎么筛选出来的。笔者看到Derek Lowe博士在Science上关于该药物的分析文章[3]，两个分子的可能机制如下：1）苯丁酸是一种用于蛋白质折叠的“伴侣分子”，对许多错误折叠的蛋白质有影响，并且似乎减少了蛋白质的聚集。2）牛磺酸二醇似乎对细胞凋亡途径有影响。

临床表现：Relyvrio的批准是基于一项在137名ALS患者中进行的多中心2期临床试验（代号：CENTAUR），Relyvrio治疗组的中位生存期为23.5个月，安慰剂组为18.7个月。

9/30/2022: Lytgobi (futibatinib)

基本信息：Futibatinib（分子结构如图1分子14所示）是由Taiho Oncology公司开发的成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）激酶共价抑制剂，适用于治疗有FGFR2基因融合或其它重排的晚期或转移性肝内胆管癌患者。美国每年约有8千新增胆管癌患者。值得注意的是，Futibatinib对FGFR 1、2、3 和 4的IC50都小于 4 nM，并不是选择性抑制剂。如图2所示，此前已有三个FGFR抑制剂上市，但都是非共价的。

图4. 上市的FGFR抑制剂的分子结构。

临床表现：Futibatinib的批准基于一项在103 名胆管癌患者中进行的的单臂临床试验（代号：TAS-120-101），总体反应率（ORR）为42%，缓解持续时间（DoR）为9.7个月。

参考文献：

[1]Novel Drug Approvals for 2022, https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2022

[2]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-improve-kidney-function-adults-hepatorenal-syndrome

[3]https://www.science.org/content/blog-post/new-als-drug