笔者根据美国FDA官网的公开信息,解读2022年获FDA药物评估和研究中心(CDER)批准上市的17个小分子药物,并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司,制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和图1分子结构底下的参考资料。部分的数据除非特别引用,一般是参考维基百科和药企官方公告。
小分子药物结构、机制与适应症汇总
此前已介绍了上半年获批的小分子药物,请查看这篇文章:
【一图看懂】上半年FDA批准的小分子新药及药物设计思路
9/9/2022: Sotyktu (deucravacitinib)
基本信息:Sotyktu(分子结构如图1分子11所示)是由BMS研发的first-in-class TYK2(酪氨酸激酶2)的别构抑制剂,用于治疗适合全身治疗或光疗的中/重度斑块型银屑病成人患者。银屑病是一种广泛流行的慢性全身性免疫介导疾病,在美国影响约750 万人,近1/4的银屑病患者有中/重度病例。高达90%的银屑病患者患有斑块状银屑病,其特征是明显的圆形或椭圆形斑块。Sotyktu与TYK2的调节域结合,稳定酶的调节域和催化域之间的抑制性相互作用,从而抑制了TYK2及其下游信号转导和转录激活因子 (STAT) 的激活。分子设计思路:如图2所示,首先通过高通量筛选得到分子1(活性达到了惊人的0.46 nM),随后通过SBDD(用到了water displacement strategy)优化激酶选择性、potency以及减少对hERG的抑制。最后,通过:1)氘代提高代谢稳定性;2)用pyridazine core取代pyridine提高PK得到Deucravacitinib。详细的药物设计过程可参考这篇文章《TYK2别构抑制剂deucravacitinib的药物设计》
图2. Deucravacitinib的药物设计思路总结。9/22/2022: Omlonti (omidenepag isopropyl ophthalmic solution)
基本信息:Omlonti(分子结构如图1分子12所示)是由日本参天制药和UBE公司联合研发的一款选择性的前列腺素E2(EP2)受体激动剂,用于降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼压(IOP,intraocular pressure)。2020年全球的青光眼患者超过7千万,其中开角型青光眼是最常见的类型。青光眼的疾病进展是不可逆的,眼压升高是青光眼视野丧失的主要风险因素。眼压水平越高,视神经损伤和视野丧失的可能性越大。因此,一般通过降低眼压的方式延缓疾病恶化。一般常用的青光眼治疗药物包括β blocker(噻吗洛尔、倍他洛尔)和前列腺素类似物(拉坦前列素)。分子设计思路:基于前人报道的CP-533,536分子结构(参考了PGE2结构改造而来)优化得到的me-better;同时为了改善细胞膜通透性(实现眼部给药),做成前药形式。
图3. omidenepag isopropyl的药物设计思路总结。9/29/2022: Relyvrio (sodium phenylbutyrate/taurursodiol)
基本信息:Relyvrio(分子结构如图1分子13所示)是由Amylyx公司开发的用于治疗成人肌萎缩侧索硬化症(ALS,俗称“渐冻症”)的复方药物(由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成)。ALS是一种由运动神经元死亡引起的神经退行性疾病,会导致患者肌肉功能恶化、无法移动和说话、呼吸麻痹并最终导致死亡。著名科学家霍金在21岁时就被诊断患上ALS,该病在欧美的发病率约为2-4/10万,美国每年约有5千新增ALS患者,目前美国的ALS患者约29,000人。Relyvrio的批准是基于一项在137名ALS患者中进行的多中心2期临床试验(代号:CENTAUR),Relyvrio治疗组的中位生存期为23.5个月,安慰剂组为18.7个月。
分子设计思路:Relyvrio治疗ALS的机制暂不清楚,也没查到苯丁酸钠和牛磺酸二醇这两个小分子是怎么筛选出来的。值得一提的是,这两个分子都是“老药”,分别用于治疗尿素循环障碍和胆汁性肝硬化。笔者看到Derek Lowe博士在Science上关于该药物的分析文章,两个分子的可能机制如下:1)苯丁酸是一种用于蛋白质折叠的“伴侣分子”,对许多错误折叠的蛋白质有影响,并且似乎减少了蛋白质的聚集。2)牛磺酸二醇似乎对细胞凋亡途径有影响。9/30/2022: Lytgobi (futibatinib)
基本信息:Futibatinib(分子结构如图1分子14所示)是由Taiho Oncology公司开发的成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)激酶共价抑制剂,适用于治疗有FGFR2基因融合或其它重排的晚期或转移性肝内胆管癌患者。美国每年约有8千新增胆管癌患者。值得注意的是,Futibatinib对FGFR 1、2、3 和 4的IC50都小于 4 nM,并不是选择性抑制剂。如图4所示,此前已有三个FGFR抑制剂上市,但都是非共价的。值得注意的是,BridgeBio公司于2022年10月宣布其FGFR1/2/3激酶抑制剂Infigratinib(2021年5月上市,适应症为胆管癌)由于商业原因申请退市。
分子设计思路:Futibatinib的药物发现文章没有找到,根据结构(Futibatinib的骨架与此前发表的分子还是有明显区别)和发表时间推测,大概率是考虑了共价结合的me-too。
图4. 上市的FGFR抑制剂的分子结构。12/1/2022: Rezlidhia (olutasidenib)基本信息:Rezlidhia是由Rigel Pharma(今年8月从Forma Therapeutics收购所得)研发的口服IDH1(异柠檬酸脱氢酶-1)抑制剂,用于治疗IDH1突变(R132)的复发性或难治性急性髓系白血病(AML)。Rezlidhia通过结合并抑制突变的IDH1,以降低2-羟基戊二酸(致癌代谢物)水平并恢复骨髓细胞的正常细胞分化。AML 是一种进展迅速的血液和骨髓癌症,约占所有成人癌症的 1%。美国癌症协会估计,2022 年仅在美国就有约20,050例新病例。分子设计思路:首先通过高通量筛选得到喹啉酮分子1(活性达到了惊人的0.46 nM),随后进行SAR替换了甲基和四唑氮得到分子2,最后通过SBDD提高了分子的溶解度、代谢(苄基α-位的甲基取代)、CNS MPO分数(BBB渗透)和potency(吡啶酮),得到olutasidenib。
图5. Olutasidenib的药物设计思路总结。12/12/2022: Krazati (adagrasib)
基本信息:Krazati是由Mirati公司开发的KRAS G12C抑制剂,用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。KRAS是RAS家族中主要的突变亚型(约占RAS突变总数的85%),与22%的人类癌症相关。KRAS 突变常见于肺癌 (17%)、结肠癌 (33%) 和胰腺癌 (61%),并被认为是人类癌症中最常见的突变驱动因素。其中,G12C约占KRAS突变中的12%。KRAS G12C突变发生在14%的肺腺癌(美国每年约14,000例新病例)和5%的结直肠腺癌(美国每年约5000例新病例)中。分子设计思路:研究人员从分子14出发,在萘环的2位加入羟基旨在与 Asp69相互作用,产生更有效的化合物15。在嘧啶 C2 位置引入碱性侧链有利于与Glu62的极性相互作用,从而产生化合物16。但代谢不稳定的萘酚羟基16导致高清除率,为此通过在哌嗪环上结合氰甲基以取代关键水分子,所得分子17恢复了通过消除羟基而失去的效力。随后的修饰集中在萘环的8位,它延伸到四氢吡啶并嘧啶环的开放亲脂口袋中,设计并评估了几种带有小疏水取代基的化合物,发现氯代衍生物18对H358细胞系具有最佳效力,IC50值为1nM。然而,进一步的研究表明,化合物18很容易通过与谷胱甘肽 (GSH) 反应而被代谢,导致其在全血分离物 (WB) 中的体外稳定性较低 (小鼠/狗/人中的t1/2分别为5、12和14小时)。为了减少GST/GSH结合,在丙烯酰胺的2号位引入了氟原子得到MRTX849(19),其WB稳定性显著改善(小鼠/狗/人中的t1/2>50h),但对H358细胞的效力略有降低(IC50 = 14 nM)。因此,与18 (37 mL/min/kg) 相比,MRTX849(adagrasib)的体内稳定性(小鼠CL = 20 mL/min/kg)得到改善。
图6. Adagrasib的药物设计思路总结。图片来源:JMC 2020。12/22/2022: Sunlenca (lenacapavir)基本信息:Lenacapavir是由Gilead公司开发的新型抗逆转录病毒药物,用于感染HIV-1的成年患者。Lenacapavir是FDA批准的第一个衣壳抑制剂,其作用是阻断HIV-1病毒的蛋白质外壳(衣壳),从而干扰病毒生命周期的多个重要步骤。 值得注意的是,起始剂量完成后,Lenacapavir只需每六个月进行一次维持皮下注射。分子设计思路:目前还没有Lenacapavir的药物发现文章公布,猜测可能是参考了已发表的PF-3450074结构进行优化。值得注意的是,为了降低用药频率,达到长效治疗(每六个月皮下注射一次)的目的,需要尽量降低药物的清除率。因此,随着效力的增强,研究人员侧重于通过引入吸电子基团(卤素和磺酰基)、代谢稳定的刚性环体系(环丙烷和吡唑)来阻断代谢不稳定的位点。
图7. Lenacapavir的药物设计思路总结。
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