【分子生成】Coarse-to-Fine: 使用扩散模型有层次地生成3D分子

背景

生成具有3D结构的化学分子对于药物发现具有重要的意义。现有的生成模型一般着眼于逐个原子的生成，这使得在生成环等大的局部结构时，生成的质量较差。为了解决这一问题，近期ICML 2023会议上的一篇名为"Coarse-to-Fine: a Hierarchical Diffusion Model for Molecule Generation in 3D"的工作，发展了HierDiff算法。该算法先使用diffusion model生成分子中的片段与中心坐标，再通过后续的神经网络精细化地生成全原子与对应的坐标。

图1. HierDiff方法的示意图

算法

3D分子生成的目标是学习

，其中

包含了原子的类型与坐标信息，

包含了分子的键连关系。作者引入了隐变量

代表分子中的粗粒化片段，将优化目标设定为下式：

式中的θ与Φ分别代表生成3D粗粒化片段的模型与精细化生成全原子3D结构的模型。该优化目标的下界可以写作下式：

其中的

为常数项。

图2. HierDiff方法中粗粒化片段节点的表示

这项使用一个等变神经网络按照DDPM范式来学习每步降噪的噪声。其中分子中每个片段节点的特征有两种表达方法：第一种为property特征（包含了氢键数目、环的大小以及片段表面积等）；第二种为element特征（包含了价电子个数）。片段节点的坐标为片段中全原子的坐标的中心。模型的优化目标为variational diffusion的损失函数：

由于生成的片段节点性质中既有连续变量，又有离散的整数变量。因此其中

仿照EDM算法中对整数变量周围±0.5积分计算：

生成阶段初始化时，片段节点性质和坐标中心都采样高斯噪声初始化。

为根据已生成粗粒化片段重构全原子类型的等变神经网络。

图3. HierDiff方法中基于粗粒化片段生成全原子分子的流程

其包含四个步骤：（1）从已被精细化为全原子的片段中预测一个片段作为focal node。（2）从粗粒化片段中预测一个与focal node成键。（3）预测选出成键片段的片段类型。（4）迭代优化focal node的片段类型。

在划分片段时，片段间会有一个原子的交叠，因此最终在拼接分子的时候，要决定不同片段间哪些原子被融合。作者在这里遍历相邻片段的所有连接方式，再通过RDkit生成构象，选择与前面生成的粗粒化中心RMSD最接近的拼接构象。最终的分子坐标会由Kabsch align生成的局部坐标与RDkit生成的构象坐标得到。

表现

根据粗粒化片段的两种特征：property特征与element特征，作者分别得到了两个模型：HierDiff-P与HierDiff-E。

作者分别以GEOMdrug与CrossDock2020为训练集，将HierDiff模型与近期的SOTA方法进行了比较，HierDiff-P与HierDiff-E在生成分子的类药性、合成可及性、logP等指标上分别取得了最好的效果。

图4. 不同的3D分子生成方法生成分子的性质

为了评估生成分子结构的质量，作者对所有生成的分子都进行了分子动力学模拟，使用COV与MAT来评估模型生成构象相较分子动力学模拟结果的覆盖度与准确度。下式中，与分别表示模型生成的分子结构与MD得到的能量稳定的分子结构，为2 Å。

结果显示，HierDiff生成的构象相较EDM算法更加合理。

图5. HierDiff方法与EDM在生成构象合理性上的比较

总结

作者开发的HierDiff方法可以有层次地生成分子，可以回避自回归生成范式存在的误差累积问题，生成的分子具有更理想的性质。

参考文献

[1] https://arxiv.org/pdf/2305.13266v1.pdf

[2]https://arxiv.org/pdf/2203.17003.pdf

作者：顾仲晖

审稿：幻   幻

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