巨头解码 | “生物芯片”界的“海王”「弈柯莱」，能否顺利上市？
弈柯莱的酶和基因工程技术在绿色化学、医药、食品与健康领域都擦出了火花。弈柯莱，2015年4月成立于上海，是一家以酶工程技术、基因工程技术闻名的合成生物学企业，也是国内少有的具备“产、学、研”全链条的合成生物学企业，是国内合成生物学产业化最快的企业之一。去年1月21日，弈柯莱开始进入上市辅导期，拟申报科创板；去年4月，弈柯莱C轮融资3亿元，由淡马锡领投。弈柯莱在绿色化学、医药和大健康领域都有涉猎。目前，弈柯莱的主要产品包括多种医药中间体、大健康及营养补剂等。近期，金禾实业也和弈柯莱达成了长期战略合作，希望能够通过合成生物学的方法，共同推进代糖、食品原料减糖领域的合作。消息公布首个交易日内，金禾实业（证券代码：002597）的股价日涨幅3.07%。
弈柯莱的合成生物学技术核心分为三方面，包括酶、代谢途径和网路及生物底盘的设计与改造。图源 | 弈柯莱官网
弈柯莱的各项产品设计离不开两大“库”的积累：一个是酶库，弈柯莱建有包括转氨酶在内的21类，超5万种工业常用酶的酶库；二是基因原件库，通过基因组装和基因编辑平台，弈柯莱建成了包括大肠杆菌、酿酒酵母和谷氨酸棒状杆菌等90余种的高性能菌株和完备的底盘细胞及生物原件库。
这两大库为弈柯莱储备了大量的生物工程资源。
酶是重要的生物催化剂，这种特殊的蛋白质或者RNA使得生物体内的各种生化反应都能在温和的条件下进行，例如唾液中就含有唾液淀粉酶，能够将淀粉水解成单糖。酶属于生物大分子，想要发挥酶的催化作用，要保证酶分子一级结构和空间结构的完整。酶库让弈柯莱能够快速为客户实现酶的“私人定制”：有了酶库庞大的资源保障，弈柯莱可以通过机器学习预测和筛选酶，然后通过高通量筛选与测试，对酶进行快速的人工进化，进而创造出更好的乃至全新的酶突变体。底盘细胞及生物原件库则类似切割好的积木，包括各种控制各类形状表达的核苷酸链等，是基因工程的强大助力。在一篇对弈柯莱创始人罗煜的专访中，罗煜解释道：“弈柯莱的研发过程可简单理解为制作'生物芯片’，芯片的每个基因都由我们设计并拼接在一起。芯片下一步被放进一些微生物、动植物的底盘细胞里，目前主要是微生物，底盘细胞便可以进行目标反应。在生产上，我们需要把功能微生物发酵以后，通过工业化放大生产，产生终产物。”二者结合，弈柯莱就可以运用合成生物学，完成“上帝视角”的造物：已知目标化合物，逆向拆解成若干生物合成反应，推导每一步需要的酶、催化类型和官能团，组装生物芯片，大规模投产。借助已有的酶库，通过AI的方法，可以快速筛选出所需的酶，并且进一步加以改造和进化；底盘细胞及生物原件库的存在，也为“生物芯片”的组装打好了坚实的基础。酶和基因工程能够在各个领域碰撞出各种火花，像一个海王。弈柯莱在绿色化学、医药、大健康等领域都有过成功实践：去年，弈柯莱生物与七洲绿色化工强强联合，官宣一个月后，9月28日，七洲——弈柯莱京草铵膦农药合作开发的天然氨基酸除草剂铵膦铵盐（含量20%）正式获得农药登记许可；在此之前，弈柯莱与国内糖尿病龙头企业通化东宝（证券代码：600867）联合协作的西格列汀仿制药正式获批，这也是近年来批复的首个使用非水解酶类生物合成的医药品种；上月末，弈柯莱也官宣了和金禾实业在食物减糖、代糖等领域的合作。
图源 | 弈柯莱官网
研发是弈柯莱的硬手艺，也是弈柯莱“产+学+研”链条的重要一环。弈柯莱申请发明专利达80件以上，已获得授权专利37件，已申请9件PCT专利。依据官网信息，弈柯莱至今已经基于合成生物学技术，搭建了十大创新平台，产品应用遍布六大领域。这十大创新平台依次是：智能设计、酶工程、基因工程、合成测序、细胞铸造、发酵工程、生物反应工程、分离工程、化学合成、药物创新。在这10类创新平台上，弈柯莱的多种产品在以下六个领域得到应用：生物医药、诊断试剂、植物保护、环境治理、营养健康、健康食品。弈柯莱创始人罗煜在接受中国日报采访时表示，全球碳中和背景下，传统化学工业发展面临着严峻的挑战，结构性转型成为必然。以为弈柯莱创收60%的医药领域为例，弈柯莱不仅使用全新的合成路线，通过生物法制造西格列汀关键手性中间体，还是全国第一家生物合成法制造度鲁特韦关键手性中间体的公司；在两类中间体的生产中，相比较传统化学法，酶催化工艺不仅可以简化流程、循环利用催化剂，还能使原本的高危反应在常温常压下进行，减少三废排放的同时，兼顾降低成本。尽管弈柯莱已经用产品证明了实力，也已经完成了四轮融资，但上市之路却不是一帆风顺。据中证网报道，去年1月21日，上海证监局官网公示了安信证券股份有限公司关于弈柯莱生物科技(上海)股份有限公司首次公开发行股票并上市辅导备案情况报告。通常上市辅导期为3-12个月，然而，一年后，有关弈柯莱上市的消息却逐渐销声匿迹。合成生物学作为资本市场的新宠儿，去年下半年也经历了一场“暴跌”风波。图源 | Pexels
先是Zymergen（NYSE:ZY）股价狂跌76%。摆在明面的问题是高企的债务，2019 年该公司亏损 2.37 亿美元，2020 年又亏损 2.41 亿美元，IPO之前还和投资公司Perceptive Advisors 签署了1亿美元的信贷，当时已经涉嫌违约。而且，Zymergen当时只有唯一产品聚酰亚胺薄膜Hyaline，在下游潜在客户的应用上也出现了问题。2021年8月3日，Zymergen宣布不再对产品营收做预期，创始人兼CEO Josh Hoffman也宣布离职，彻底引燃了这场暴跌风波。两个月后，Ginkgo因为关联交易遭Scorpion Capital恶意做空，股价下跌29.8%后逐步回归平稳。Q3季报发布后，老牌合成生物学公司Amyris也经历了股价暴跌，原因是收入不达预期、毛利率仅有37%。老牌公司经受考验的同时，新登陆港股的公司也出现了破发危机：8月，先瑞达医疗（6669.HK），首日股价下挫26%，新玮医疗（6609.HK）首日收跌25%，破发的局势到9月也仍未缓解。这折射出了合成生物学和资本市场步调不一致的问题，作为新兴行业的合成生物学，一直以来存在着一些行业固有问题，比如选品难、合成难、大规模投产难等。最关键的是，作为新兴行业，合成生物学企业往往需要前期投入大量资金进行研发和试错，后续才能逐步投产和变现，中间更是面临着种种不确定性，这就和资本市场要求的投资——回报快节奏难以匹配。在接受腾讯网采访时，弈柯莱创始人罗煜表示：“并不需要将每个生物合成的步骤转化率都优化到100%，也不是说每个环节都要采用生物发酵的方法。最终的目的，是要实现产品的商业化，同时做到节能减碳，响应国家关于'碳中和’的呼吁。”相似的是，凯赛生物创始人刘修才也曾提到的要以量产能力为主、不盲目追求高转化率，两位创始人的观点不谋而合。
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