1105-老年妇女。尿道憩室切除术
浸润性病变与肾源性腺瘤有关(见第二张图片)。GATA 3-。
1106-假血管肉瘤（棘层松解性）尿路上皮癌的显著例子。Pankeratin+, Gata3+, p63+和血管标记物-。
1107-20岁男性胫骨近端干骺端，5cm溶骨性病变，边界清晰，边缘硬化。
软骨粘液样纤维瘤
软骨粘液样纤维瘤(CMF)是一种少见的良性肿瘤，生长缓慢，起源于软骨母细胞。CMF在大多数病例中是排除性诊断，占所有良性肿瘤的<1%。它是一种软骨肿瘤，有黏液样和纤维成分。由于其与其他良性肿瘤的罕见性和相似性，其诊断一直具有挑战性，易与高级别软骨肉瘤混淆，这是由于软骨粘液样背景内不典型的星状细胞和纺锤体细胞所致。通常好发儿童和年轻人长骨的干骺端。CMF常见部位在胫骨近端、腓骨及股骨远端的生长板周围。
1108-一种“非常酷”的骨样骨瘤，适合炎热的夏日！
骨样骨瘤是一种疼痛、良性和常见的骨肿瘤，在年轻人中普遍存在。典型的临床表现是夜间疼痛加重，非甾体类抗炎药物可缓解疼痛。最常见的影像学发现是溶解性病变，称为结节，有可变的内部矿化，伴有骨硬化、皮质增厚和周围骨髓水肿，以及静脉注射造影剂明显增强。当病变位于典型部位(皮质骨和长骨骨干)时，其临床和影像学特征均具有诊断价值。然而，骨样骨瘤是一种多方面的病理，可以有不寻常的表现，如关节内骨样骨瘤、骨骺位置、四肢病变和多中心骨髓瘤等，并经常出现不典型的临床和影像学表现。此外，许多情况可能模拟骨样骨瘤，反之亦然，导致误诊。
1109-①交界性发育不良痣&邻近的皮内痣（边缘）。2个病灶，不是肩上的复合性发育不良痣。与其说是冲突，不如说是联盟优点：很好地说明了Melan-A和HMB45的预期表达模式。
“发育不良性痣”(DN)一词意味着这种痣作为一个独特和明确的实体存在，对其宿主有潜在的危害。我们研究了目前的数据，表明该实体存在于组织上，可能在遗传上不同于普通的痣，有一些重叠的特征。研究表明，与痣相关的黑色素瘤在普通痣中出现的可能性与DN相同。此外，没有证据表明一个组织学定义的DN演变为黑色素瘤，或一个或更多的DN出现在一个单独的病人带来任何增加黑色素瘤的风险。我们建议放弃“发育不良痣”一词，以便将重点转移到黑色素瘤风险的确认和相关指标，包括高痣数和大痣大小。
Cliff O Rosendahlet al. J Am Acad Dermatol. 2015 Sep.
②发育不良性痣dysplastic nevus
③四色荧光原位杂交有助于鉴别早期肢端和皮肤黑色素瘤与发育不良的交界或复合痣
背景/目标: 皮肤黑色素瘤由于其临床表现和形态与发育不良痣（DN）相似，早期诊断困难。在本研究中，我们旨在评估特异于CCND1(11q13)、RREB1(6p25)、MYB(6q23)
以及6号染色体着丝粒的四色荧光原位杂交（FISH）探针在鉴别DN和黑色素瘤中的诊断价值。
方法：收集51例DN和58例黑色素瘤患者，用四色FISH进行检测。回顾组织学特征，以三位病理学家一致的形态学诊断为金标准。
结果：确诊DN 50例，黑色素瘤59例，原发黑色素瘤37例，Clark Ⅱ级黑色素瘤22例；其中肢端型42例（71.2%）。对两个实体的临床病理特征进行比较后发现，黑色素瘤组的一些特征更为常见，包括有丝分裂增多、角质层色素沉着、淋巴细胞浸润、细胞异型性、表皮中连续或Paget样黑素细胞生长模式、肿瘤较大，诊断时年龄较大。根据Gerami的诊断标准，FISH在3例（6.0%）DN和56例（94.9%）黑色素瘤中呈阳性。在区分两组时，四色FISH的敏感性为94.9%，特异性为94.0%，我们发现CCND1增益在Gerami和Gaiser标准中是最敏感的。进一步分析显示，黑色素瘤肢端组CCND1的表达更为明显。
结论：四色FISH试验对鉴别中国人早期肢端和皮肤黑色素瘤与发育不良痣具有高度的敏感性和特异性，以CCND1的阳性率为最敏感的标准。
Yumei Laiet al. Diagn Pathol. 2020.
四色探针CCND1(11q13)、RREB1(6p25)、MYB(6q23)以及6号染色体着丝粒 再加双色探针MYC(8q24)和CDKN2A(9p21)对鉴别皮肤黑色素细胞肿瘤良恶性具有重要参考价值
⑤永远不要忘记把H&E和IHC联系起来。发育不良痣下的红色纹身色素。免疫标记彩绘颜色和纹身的颜色是一样的！
1110-血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的一个好例子：
-透明细胞质
-高内皮微静脉
-生发中心表型。
这是最近在AJCP上发表的一篇非常好的评论文章，讨论了AITL的诊断和缺陷：
如何诊断血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤
摘要
目标
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)是由T滤泡辅助细胞衍生的外周T细胞淋巴瘤的一种亚型.对病理学家来说，AITL的诊断可能具有挑战性，因为它具有广泛的临床和组织病理学光谱，可以模拟多种反应性和肿瘤性过程。
方法
我们总结和讨论了AITL的临床病理特征，强调了可供实习病理学家使用的诊断工具。讨论了常见的诊断难题。
结果
AITL表现出不同的组织学模式，通常与一个突出的微环境相关联，这种微环境可以掩盖肿瘤细胞。非典型B细胞增殖，可采取多种形式，是常见的AITL，并可以看到克隆性B细胞扩张。非典型B细胞可与霍奇金/里德-斯特恩贝格细胞相似，导致误诊为典型的霍奇金淋巴瘤。分子研究揭示了反复发生的基因改变，这有助于鉴别诊断，特别是在有问题的病例中。
结论
考虑到AITL的复杂诊断挑战，综合临床、形态学、免疫表型和分子生物学等方面的研究成果，有助于AITL的准确诊断。
关键点
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)是一种起源于T滤泡辅助细胞的外周T细胞淋巴瘤，临床病理表现广泛，分子特征鲜明。
B细胞或浆细胞增殖在AITL中很常见，在某些情况下导致误解为B细胞淋巴瘤或经典霍奇金淋巴瘤。
AITL的诊断需要仔细结合临床病史、形态学表现和免疫表型表现，必要时辅以分子/遗传分析。
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的一种亚型，具有独特的临床病理和遗传学特征。虽然AITL仅占所有非霍奇金淋巴瘤的1%至2%，但它是PTCL的第二常见亚型，约占所有PTCL的15%至20%，当首次被描述时，它被认为是一种不正常的免疫反应或不典型的淋巴样增生。随后发现的细胞遗传学异常和克隆性的T细胞导致目前认为AITL是一种T细胞淋巴瘤。在过去的二十年里，基因表达谱和二代测序技术的进步给我们对AITL的理解带来了巨大的进步。今天，AITL被认为是一种由T-滤泡辅助细胞(TFHs)衍生的肿瘤，这一发现将它的许多临床和病理特征联系在一起。研究还发现滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL)和其它与AITL有表型和分子重叠的PTCL。这些淋巴瘤现在与2016年修订的世界卫生组织(世卫组织)新分类的TFH-细胞起源的结节性T细胞淋巴瘤的AITL分类。
尽管取得了这些进展，但在许多情况下对AITL的诊断仍然具有挑战性。由于肿瘤性TFH细胞的功能特性，淋巴瘤是多形性的，含有不同比例的肿瘤细胞和炎症细胞。肿瘤性T细胞通常构成细胞浸润的一小部分，可能很难识别。此外，伴随B细胞或其它免疫细胞的增生可能模拟不同的反应和肿瘤性病变。AITL的组织病理学谱是广泛的，有时形态特征可能导致误入陷阱。一些早期病变甚至可能对经验丰富的病理学家构成挑战。本文综述了AITL的临床和病理特点，重点介绍了AITL常见的问题和有助于准确诊断AITL的独特方面特征。
案例陈述
案例1
病人是一位71岁的妇女，患有广泛性淋巴结病，她有风湿病多发性肌痛的病史，并接受小剂量类固醇治疗2年。做腋窝淋巴结活检。流式细胞术显示非典型T细胞亚群CD2、CD4、CD5和CD7阳性，sCD3缺失，CD8阴性。45%的T细胞CD10阳性，H&E染色显示不典型淋巴样细胞弥漫性浸润，结节结构消失。图1。有退变的局灶性滤泡出现。副皮质有明显的血管分布，高内皮小静脉呈乔木样。虽然存在一些类似霍奇金/R-S(HRS)细胞的细胞，但背景淋巴细胞的异型性与典型的霍奇金淋巴瘤(CHL)的诊断相抵触。流式细胞术提示sCD3丢失，CD10表达异常。非典型淋巴细胞PD1和ICOS也呈阳性，证实为TFH表型。HRS样细胞对EB病毒(EBV)呈阳性反应，为非典型TFH人群所感染。用聚合酶链反应(PCR)对T细胞受体基因进行克隆重排，确诊为T细胞淋巴瘤。在这种情况下，鉴别诊断将包括PTCL与TFH表型与AITL。前两种情况下有利于AITL的特征：CD21树突状细胞网明显扩张，包裹非典型淋巴细胞团，以及EBV阳性B细胞的存在。
图1EB病毒(EBV)阳性霍奇金/R-S(HRS)样细胞的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
A.H&E表现为小到中型淋巴样细胞的弥漫性浸润，与浆细胞散在一起。可见明显的高内皮小静脉。存在类似HRS样细胞的散在细胞(×400)。B.CD 21显示扩张的树突状细胞网，包裹不典型淋巴样细胞(×200)。淋巴样细胞CD4阳性(C，x 400)和CD10(D，x 400)。CD 30在HRS样细胞中呈阳性，(E其中许多CD15也是阳性的。(F.CD 30染色也显示了非典型淋巴样细胞的一个子集。EBER原位杂交显示，HRS样细胞对EBV呈阳性反应。G、X 400)和PAX 5(H型，在形态上表现出变异)。
案例2
病人是一位63岁的妇女，有几个月的颈部和下颌淋巴结肿大史，伴有盗汗和发烧。患者有贫血(红细胞压积22%，血红蛋白71g/L)，白细胞计数正常，血小板正常。多克隆高伽马球蛋白血症(85 U/L)，乳酸脱氢酶(LDH)中度升高(326 U/L)。EBV病毒载量为420拷贝/mL。胸部CT显示双侧胸腔积液和广泛的淋巴结病变，影响腋窝、气管旁和主动脉旁淋巴结，以及肝脾肿大。颈淋巴结活检。
淋巴结H&E切片图2有许多滤泡，生发中心呈星空状。反应生发中心缺乏形成良好的套区，取而代之的是中等至较大的淋巴样细胞，胞浆和空泡状核清晰。滤泡间区存在附加浆细胞。副皮质区血管密度增加。免疫组化检测CD 20、CD79a、CD3、CD4、CD8、CD 10、PD1、ICOS、CD 21和IGD。对EBV进行了EB病毒编码的小RNA(EBER原位杂交。IGD染色证实没有正常的套区。相反，生发中心被非典型T细胞群所包围，这些T细胞群对PD1、ICOS和CD 10呈阳性反应。非典型T细胞CD3、CD4阳性。CD 21显示滤泡树突状细胞(FDC)网状结构主要局限于滤泡。EBER在滤泡间区(10-20个/HPF)的散在细胞中呈阳性。进行PCR研究。证实了T细胞受体γ基因克隆重排模式和多克隆IG重排模式。
图2血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤模式I
A.反应性生发中心周围有不典型细胞，胞浆透明，有免疫母细胞特征。高内皮小静脉包围不典型滤泡结构(×100)。B.滤泡周围细胞胞浆丰富透明，(×400)。C.CD20强调生发中心和散在的滤泡间B细胞(×40)。D.PD1在滤泡周围T细胞(×40)中呈强阳性。滤泡周围T细胞以CD3表现为细胞学异型性。(E，x 400)。F.CD 21染色显示滤泡内形成良好的树突状细胞网，而副皮质无扩张(×400)。
AITL 模式Ⅰ的诊断是根据这些发现作出的。AITL模式I可能被误认为是不典型的卵泡增生。目前H&E的一个线索是没有形成良好套区。免疫组化染色可见细胞学异型性。AITL模式经常缺乏在更高级的情况下看到的FDC扩展。AITL Ⅰ型向II型到III型的演变已在序贯活检患者中得到证实。
临床特征
AITL主要好发中老年人，中位年龄在50-60岁之间。男性略占优势。大多数患者有晚期疾病(III-IV期)，结外参与很常见。特征性表现包括体质症状、全身淋巴结肿大(典型<1-3cm)、肝脾肿大和皮疹。很大一部分患者也有胸腔积液和/或腹水。多达70%的病例报告骨髓受累。其它结外部位如肺和胃肠道可见受累，但较少见。
除了淋巴瘤相关症状外，许多患者存在免疫失调，导致自身免疫性并发症和免疫缺陷，多克隆性高γ球蛋白血症和Coombs阳性溶血性贫血。多发性关节炎，血管炎和甲状腺异常是常见的。实验室检查经常发现循环免疫复合物，自身抗体，冷凝集素，升高的LDH，和血液学异常，如贫血，淋巴细胞减少，血小板减少，或嗜酸性粒细胞增多。有些病人可能有机会感染免疫缺陷的证据。AITL可能有一个起起落落的过程，但它通常是侵袭性的，中位生存期为3年，5年总生存率约为30%。
形态学和免疫组织化学
AITL所累及的淋巴结通常表现为部分或完全的结构消失，并伴有结周扩张，但周围皮质窦往往不受影响。浸润通常是弥漫性的或平行的，由多形性的小到中型淋巴细胞、分散的免疫母细胞、组织细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞组成，主要分布在树枝状的高内皮小静脉(HEVS)网络中。滤泡是典型的退变或缺失，但FDC在滤泡外区域有增殖，通常围绕在HEVS周围。肿瘤性T细胞通常为小到中等大小，胞浆透明，聚集在HEVS周围，并被FDC网状结构包裹。在某些情况下，肿瘤细胞可能稀少或缺乏明显的细胞学异型性或明确的细胞形态。有些病例可能含有大量的B型免疫母细胞或大量的浆细胞，使肿瘤细胞群变得模糊。可见多核HRS样细胞。罕见的上皮样组织细胞丰富，类似肉芽肿反应或淋巴上皮样淋巴瘤。在其它情况下，非典型淋巴细胞的增殖可能相对单调，炎症成分稀疏，模拟PTCL，而不是其它类型。
AITL中描述了三种重叠的组织学模式。表1。大多数病例分为组织学模式Ⅱ和Ⅲ，具有上述典型的形态学特征。在模式II中，偶有退行性滤泡，而模式III的特征是完全的结构消失，没有残留的B细胞滤泡。模式I不太常见，但很难识别。通常，淋巴结显示大部分保留结构与增生性滤泡，提供了一个整体反应性外观。滤泡通常有不明确的边界，有衰减或消失的套区，周围有一边缘不典型的透明细胞。在不太明显的情况下，肿瘤细胞可能不明显，最好通过免疫组织化学研究来识别。模式Ⅰ到Ⅲ的进展已在序贯活检标本中记录下来，并被认为代表了疾病的形态学演变，而不是临床进展。
表1AITL三种组织学类型的比较
AITL，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；FDC，滤泡树突状细胞；HEV，高内皮小静脉；HRS，霍奇金/R-S。
淋巴结的免疫组化显示T细胞的弥漫性浸润扩大了副皮质区。B细胞区经常缩小，有时在淋巴结的副皮质被压缩，，可作为诊断AITL的有用线索。T细胞浸润中多见散在的大B细胞，多为CD 30+和EBV+。FDC标记，CD 21和CD 23，通常强调广泛的FDC网状结构以外的滤泡。然而，在某些情况下，异常的FDC模式可能是局灶性的。在模式Ⅰ的AITL中，CD21和CD23通常只显示FDC在生发中心以外的细微萌芽。扩张的树突状细胞可能是纤维母细胞网状细胞，与FDC密切相关，可上调CD21和CD23的表达。这些“前FDC”出现在血管周围。
肿瘤细胞表型的免疫组化检测在AITL的诊断中起着关键的作用。免疫表型上，肿瘤细胞为T细胞受体α/βT细胞，表达PAN-T细胞标记物(如CD2、CD3和CD5)，但常见一个或多个T细胞标记物(通常为CD3、CD5或CD7)的异常丢失或下调。流式细胞仪检测显示，sCD3缺失非常常见，可作为诊断的线索。在这些病例的一个子集中，这些细胞可能显示CD 30的部分表达。肿瘤细胞多为CD4+，表达多种TFH相关抗原，包括PD1/CD279、CD10、BCL 6、CXCL13、ICOS、SAP、c-MAF、CD200和CXCR 5。需要注意的是，这些标记并不总是特定的，相反，并不是所有的TFH标记都能在其它典型的AITL病例中检测到。此外，还应注意TFH标记的强度和分布，染色模式应与形态学相关。由于PD1的弱和可变表达的反应性旁T细胞几乎总是存在，因此只有强烈的PD1染色才有诊断价值。CD10通常仅在一小部分肿瘤细胞中呈阳性，并可显示不同的染色强度。在TFH标记中，PD1/CD279和ICOS是最敏感的，而CXCL13和CD 10则较不敏感，但更特异。因此，2016年世卫组织分类表明，肿瘤细胞至少要表达两个(理想情况下是三个)TFH标记，以诊断PTCL具有TFH表型。
表2总结了临床常规诊断AITL常用的免疫组织化学标记物。
表2AITL诊断中常用的标志物
AITL 血管免疫母细胞淋巴瘤；EBV，Epstein-Barr病毒；FDC，滤泡树突状细胞；HEV，高内皮静脉；HRS，Hodgkin/Reed-Sternberg；ISH，原位杂交；TFH，T滤泡辅助。
可能是由于肿瘤细胞作为TFH的固有功能，AITL常伴有B细胞的增殖。可以看到的发现包括大B细胞、HRS样细胞和浆细胞的多克隆或克隆性增殖，这些细胞可以是EBV阳性的，也可以是阴性的。有研究表明，超过80%的AITLs含有不同数量的EBV阳性B细胞，从分离的或小团的B免疫细胞到聚集在一起的EBV阳性的大B细胞。这种增殖可被标记为EBV阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，无论是在最初诊断时还是在病程中。另外，EBV阳性的B细胞在形态和表型上可能与HRS细胞相似，从而导致对CHL的错误诊断。EBV感染细胞的扩增可能与EBV免疫监测缺陷有关。然而，也有罕见的EBV阴性HRS样细胞病例报道，提示B细胞异常增殖的其它机制。正如下文所讨论的，AITL中的B细胞可能存在TET 2的突变，类似于肿瘤性T细胞，提示造血干细胞中可能存在常见的突变事件。
AITL也常与浆细胞增生症有关。有时浆细胞可能是丰富的，掩盖了潜在的肿瘤T细胞。在罕见的情况下，患者可能有明显的外周血和/或骨髓浆细胞增多症。AITL的浆细胞增殖被认为是由于白细胞介素(IL)-6或IL-10等细胞因子的释放增加所致。在大多数情况下浆细胞是多克隆和EBV阴性，但克隆性浆细胞增殖也有报道。
皮肤和骨髓受累
除淋巴结外，皮肤和骨髓也经常受累AITL。AITL累及皮肤的组织学表现是微妙的组织学表现。皮肤活检标本通常显示轻度血管周围或附件周围淋巴样浸润，这可能是很难区分与炎症条件。结节型AITLs的特征性特征，如透明细胞、血管增生和EBV阳性细胞，在少数病例中可见。免疫组织化学检测TFH标记可能有助于肿瘤细胞的鉴别，PCR研究已经在80%以上的病例中确定了一个单克隆T细胞群体。然而，值得注意的是，TFH免疫表型并不完全针对AITL，它也可以在原发性皮肤CD4+T淋巴细胞增殖性疾病和其它皮肤T细胞淋巴瘤中看到。在这些病例中，与临床病史和淋巴结病理的相关性是必不可少的，因为只有皮肤活检标本通常不是确定的。
在骨髓中，AITL通常表现为单个或多个松散的结节性淋巴浸润，呈小梁旁或间质分布。浸润通常是多形性的，由许多小的或散在的较大的淋巴细胞、组织细胞、可变的嗜酸性粒细胞组成，偶尔也有透明细胞聚集。可能出现各种继发性改变，如三系造血细胞增生、多克隆浆细胞增多和骨髓纤维化。免疫组化研究显示，骨髓中TFH标记物的表达比淋巴结中更为微妙。尽管如此，免疫组化染色的TFH标记，如PD1，BCL6和CXCL13，仍然可以帮助检测淋巴瘤浸润。此外，大多数AITL患者通过流式细胞术显示出独特的sCD3(-/DIM)/CD4+/CD 10可变表型。因此，流式细胞术是鉴别少数异常T细胞的有效工具，有助于AITL的诊断和监测，尤其是外周血和骨髓等体液标本。
分子遗传特征
大多数AITLs表现为T细胞受体基因的克隆或寡克隆重排，此外，B细胞受体基因的克隆性和寡克隆重排率高达50%，部分原因是EBV+B细胞的扩增。通过常规细胞遗传学分析，在约70%的AITL病例中发现克隆异常，最常见的是三体3、5三体、21三体、附加X染色体和6q丢失。t(5；9)(Q33；Q22)；ITK-SYK，据报道，约20%的滤泡性T细胞淋巴瘤在AITL中很少被发现。
在过去的二十年中，在了解AITL的病理生物学和发病机制方面取得了重大进展。根据基因表达谱，AITL中的肿瘤细胞被认为起源于TFH细胞。全外显子测序和靶向测序研究已经确定了一组反复突变，包括编码表观基因调节因子的基因，TET 2 (50%-80%)，DNMT3A(20%-30%)和IDH 2(20%-45%)，小的GTPase，RHOA(50%-70%)，以及TCR信号通路的组成，如PLCG 1 (14%)，CD28 (9%-11%), FYN(3%-4%)，VAV1 (5%)。在这些突变中，RHOA G17V突变在高达70%的AITLs中存在，在其它具有TFH表型的T细胞淋巴瘤中也很常见，但很少在其它癌症中检测到。因此，它被认为是TFH淋巴瘤的标志和遗传指标。相反，IDH2 R172突变发生频率在20%~30%之间，在AITL中发现，在其他具有TFH表型的PTCL中是罕见的。
重要的是，研究表明TET2和DNMT3A突变不仅限于T细胞，而且还可在AITL患者淋巴结和造血干细胞中的附加成熟B细胞中识别。RHOA和IDH 2突变似乎仅限于肿瘤T细胞。根据这些和其它一些发现，已经提出了一种多步骤和多谱系肿瘤发生的方法，其中最初的表观遗传学放松管制(TET 2, DNMT3A)发生在造血干细胞中，并伴随着对T细胞功能重要的基因突变(RHOA, VAV1, PLCG 1, CD 28)导致AITL。有趣的是，以往的研究表明，克隆性造血(CH)和髓系肿瘤(如慢性粒细胞白血病和急性髓系白血病)在AITL患者中的发生率高于一般人群。在某些患者中，髓系肿瘤和AITL有共同的祖先突变。TET2和/或DNMT3A表明它们产生于一个普通CH克隆的不同进化过程。此外，Nguyen等人最近报道说，除了TET2和DNMT3A突变后，AITL淋巴结中的B细胞可获得额外的B细胞特异性突变。NOTCH 1以及其它基因，这些基因可能是AITL中克隆性B细胞增殖频繁发生的原因之一。
其它外周T细胞淋巴瘤伴TFH表型
除AITL外，2016年修订的WHO分类还包括PTCL-TFH的两个临时实体，即具有TFH表型的FTCL和淋巴结PTCL。在FTCL中，淋巴结通常表现为结节/滤泡状生长，类似滤泡性淋巴瘤。肿瘤性T细胞倾向于形成分散在B细胞结节中的小聚集体。这些病变可能含有EBV阳性或EBV阴性的HRS样细胞，但通常没有明显的炎症背景，缺乏HEV增殖或FDC网滤泡外扩张。尽管形态不同，免疫表型和分子特征与AITL重叠。此外，有一些患者在最初表现时具有AITL的典型特征，但在随后的活检标本中有FTCL，反之亦然，这表明这些实体可能代表了常见疾病谱的变异。
诊断挑战
AITL临床症状多样，组织病理学改变广泛，可模拟多种良恶性淋巴增生，难以准确诊断。表3。常见的挑战之一是识别“早期”的AITL病例(模式I)，并将其与反应性副皮质增生区分开来。此外，伴随AITL的B细胞增殖也可能对鉴别诊断构成挑战。特别是，HRS样细胞的存在可能导致误诊为CHL。区分AITL与其它淋巴结PTCL-TFHs可能特别困难，尽管它目前对临床管理没有影响。鉴于AITL具有复杂的异质性，多参数方法结合临床病史、形态学和免疫表型，必要时辅以分子/遗传分析，才能做出准确的诊断。在下一节中，我们将讨论一些关于AITL的诊断和鉴别诊断的最常见的问题。
表3AITL的鉴别诊断
AITL，血管免疫母细胞淋巴瘤；EBV，Epstein-Barr病毒；FDC，滤泡树突状细胞；HEV，高内皮静脉；HRS，Hodgkin/Reed-Sternberg；IG，免疫球蛋白；NOS，未指定；TCR，T细胞受体；TFH，T滤泡辅助。
向专家提出的问题
如何区分模式I AITL与反应性副皮质增生？
大量的AITL病例(高达17%)在组织学上表现为模式I(也称为“早期”型)。模式I AITL与反应性副皮质(T区)增生之间的区别可能是具有挑战性的，因为它们具有重叠的形态学特征。如前所述，AITL模式I通常由边界不明确的增生滤泡和衰减的套区组成。生发中心外缘不典型透明细胞的存在有利于AITL，但在许多情况下，不典型细胞可能不明显，仅凭形态学表现不足以表明正确的诊断。
免疫组化染色检测TFH细胞标记物(尤其是PD1)对鉴别AITL Ⅰ型和反应性副皮质区增生有重要价值。在旁副皮质增生中，较强的PD1阳性细胞仅局限于生发中心(主要位于生发中心周围的亮区)，尽管可能有分散的或有时有许多滤泡外T细胞的变化和微弱的PD 1阳性。相反，PD1在AITL中表现出强烈的滤泡周围染色模式，与肿瘤性TFH细胞的“滤泡周围”分布相对应。CD10等标记物在滤泡周围T细胞中的强表达是一条有用的线索。CD 21+网状血管周围分布于Ⅱ型或Ⅲ型，在Ⅰ型中通常不明显。滤泡间EBV阳性B细胞的存在也有帮助，但可能不是一个明显的特征，因为它也可以在急慢性EBV感染和其它淋巴增生性疾病中看到。
临床特征在AITL的诊断中具有特别重要的意义。有趣的是，尽管早期受累(模式I)组织学上，许多病人报告有临床晚期疾病。在缺乏典型临床症状的情况下，应谨慎行事。如果怀疑早期AITL，应进行克隆性研究。克隆性T细胞基因重排的发现，无论是否合并B细胞基因重排，都有助于AITL的诊断。与往常一样，最终诊断应基于临床和病理特征以及分子表现。在模棱两可的病例中，建议密切随访和反复活检以确定诊断.
2.在AITL的B细胞增殖与所谓的复合淋巴瘤之间应如何划分界限？
如前所述，大B细胞的存在，通常具有免疫母细胞的特征，通常但不总是感染EBV，这是AITL的一个特征性特征。这些细胞通常分散在滤泡间区，有时呈HRS样外观。然而，在某些情况下，EBV阳性的B细胞可能有明显的增生，形成大的团簇，汇合大的转化B细胞，集中掩盖共存的T细胞成分。B细胞增殖可能会进展，少数病例报告了所谓的继发性大B细胞淋巴瘤，它们同时发生或在最初诊断AITL之前发生，或者更常见的是在复发时发生。此外，很少有关于AITL和DLBCL在同一解剖部位的报道，所谓的复合AITL和大B细胞淋巴瘤。我们自己的临床经验表明，预后以AITL为主，EBV阳性的B细胞增生在临床上不太明显。考虑到AITL中B细胞的增生，利妥昔单抗已被纳入临床治疗方案，但这种方法并没有显示出长期的临床效益。因此，在这些病例中，通常不能诊断为“复合”淋巴瘤。最近的数据发现，在某些情况下，AITL的B细胞和T细胞有共同的突变，这增加了AITL在多潜能干细胞中产生的可能性。这些观察是挑衅性的，但需要进一步的研究，以破译B细胞和T细胞在AITL中的克隆关系。
3.诊断AITL需要多少TFH标记，哪些指标需要例行进行？
自从20世纪70年代被发现以来，已有几种免疫组织化学和流式细胞术标记物被报道，可以帮助鉴定AITL中的肿瘤性TFH细胞。其中包括表面标记物PD 1、CD10、CD200、ICOS和细胞质SAP、转录因子BCL 6和c-MAF、趋化因子CXCL13及其受体CXCR 5等。在TFH标记物中，PD1和ICOS对肿瘤性TFH细胞的鉴定更为敏感，而CXCL13和CD10则更为特异。然而，没有一个分离的TFH标记对TFH表型具有100%的敏感性或特异性。因此，2016年世卫组织要求至少有两个但理想的是三个TFH标记的表达，以确定TFH淋巴瘤的诊断。我们定期对所有病例进行CD10、BCL6、ICOS和PD1染色，并在必要时进行额外的TFH标记，如CXCL13。Basha等人最近评价了五个标记TFH套餐(CD10、BCL6、PD1、CXCL13和ICOS)对AILT和PTCL-TFH的诊断价值。研究结果表明，四个标记套餐(CD10、BCL6、PD1、CXCL13)足以诊断大多数AITLs，而五个标记套餐加上ICOS显著提高了识别PTCL-TFH的能力。一个重要的问题是强度，因为其中许多标记(PD1，ICOS)可能是模糊的阳性，这一特征的特异性较低。对于CD10，阳性细胞的数量可能很少，但如果它们在细胞学上是不典型的，甚至很少有阳性细胞是相关的。重要的是要记住，AITL是基于一个星座的临床和病理特征。在典型病例中，随着HEV周围FDCs的扩张，树枝状血管增生，EBV阳性细胞增多，可能需要较少的TFH标记物来达到AITL的可靠诊断。
4.我们如何从典型的霍奇金淋巴瘤中分化出具有HRS样细胞的TFH衍生的AITL和其它PTCL？
如前所述，HRS样细胞是TFH起源的淋巴瘤(如AITL和FTCL)中常见的发现，并可兼具典型霍奇金淋巴瘤Reed-Sternberg细胞的形态和免疫表型。由于背景T细胞群中的非典型性可能很小，对TFH衍生性淋巴瘤的鉴别诊断中的一个潜在缺陷是误诊为CHL。特别是在FTCL中，HRS样细胞存在于具有结节状生长模式的小淋巴细胞背景中，与富含淋巴细胞的CHL非常相似。
与CHL一样，PTCL-TFH中的HRS样细胞CD 30持续阳性，PAX 5表达弱，CD15共表达，CD 20阴性或变化多端阳性。在PTCL-TFH中，HRS样细胞通常是EBV感染的，EBER的原位杂交通常比EBV阳性的CHL更广泛地显示出阳性细胞；然而，情况并不总是如此。正确诊断的关键在于通过适当的免疫表型和分子研究来识别背景的非典型T细胞成分。在FTCL中，免疫染色的特点是突出聚集的小到中等大小，轻度不典型T细胞与TFH免疫表型，围绕HRS样细胞。相比之下，在淋巴细胞丰富的CHL中，TFH标记通常能识别出在HRS细胞周围形成玫瑰花的单层反应性T细胞。因此，流式细胞仪免疫表型检测法检测不同类型的CD3−/DIM CD4+T细胞群在AITL和FTCL中不存在，这也为鉴别诊断提供了线索。在某些PTCL-TFH的病例中，肿瘤T细胞也可能表达可变的CD30，而CD30的染色通常仅限于CHL的HRS细胞。常见的发现是不典型CD 30+或MUM 1+T细胞围绕HRS样细胞。周围窦开放、突出的树突状HEV和滤泡外FDC扩张有助于诊断AITL而不是CHL。虽然正确的诊断通常可以根据形态学和免疫表型的发现作出，但在困难的情况下，可能需要分子研究来确认诊断。
结论
AITL是一种TFH细胞的肿瘤，具有一系列的临床症状和病理特征，可以提出诊断挑战。一个综合的方法，结合临床，组织学，免疫表型，和分子的发现，是必要的，以达到一个准确的诊断。对TFH淋巴瘤分子基础的日益了解提高了我们对其病理生物学的理解，并将继续有助于诊断，特别是有问题的病例，从而为PTCL-TFH患者提供更精确的分类和更好的治疗策略。
参考文献How I Diagnose Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma.
Yi Xie, MD, PhD, Elaine S Jaffe, MD
American Journal of Clinical Pathology, Volume 156, Issue 1, July 2021, Pages 1–14, https://doi.org/10.1093/ajcp/aqab090
