HPV阴性的阴茎上皮内瘤变(PeIN)具有基底样特征

摘要：

大多数人乳头瘤病毒(HPV)非依赖性阴茎鳞状细胞癌(PSCCs)起源于一种称为分化型上皮内瘤变，其特征是异型性局限于基底层，具有明显的浅表成熟。外阴癌具有相似的双重发病机制，先前的研究表明，大约五分之一的HPV非依赖性前驱病变在形态学上与高级别鳞状上皮内病变(HSILs)难以区分，HSILs是hpv相关癌的前驱病变。然而，这种病变在PSCC中尚未被描述。从2000年到2021年，共鉴定出了55例PSCC手术标本。在所有病例中，进行彻底的形态学评估，HPVDNA检测，p16、p53和Ki-67免疫组化(IHC)染色。根据p16IHC和HPVDNA的阴性结果，确定HPV非依赖性状态。55例PSCC中有36例（65%）是HPV非依赖性的。在26/36例（72%）中发现了上皮内瘤变。其中5例（19%）具有基底样特征，在形态学上与HPV相关的HSIL难以区分。5例患者的中位年龄为74岁（范围为67~83岁）。5例均为p16和DNAHPV阴性。免疫组化结果显示，3例为p53模式异常，2例为p53野生型染色。4例相关浸润性癌为基底样癌，1例为常见（角化）型。总之，一小部分HPV非依赖性的PSCC可能出现在邻近上皮内病变上，形态上与HPV相关HSIL相同。这种不寻常的组织学模式以前在PSCC中没有得到详细的描述。p16免疫组化是这些病变并与HPV相关HSIL鉴别的有价值的工具。

讨论

在这项研究中，我们描述了一个特征良好的、不依赖于HPV的dPeIN病变(hpv阴性和p16阴性)，其组织学特征与典型的HPV相关PeIN(HSIL)难以区分。所有5个病变均表现出典型的HPV相关病变(HSIL)的明确特征，如结构紊乱、成熟丧失和整个上皮细胞所有水平的核/浆比明显改变。在侵袭性PSCC和邻近的PeIN中，HPVDNA和p16均为阴性，因此可以排除HPV在这些肿瘤的发病机制中的任何作用。有趣的是，Ki-67染色的所有5个病变均显示低增殖指数，这与整个肛门-生殖道中HPV相关前驱病变的报道结果一致。据我们所知，这种HPV阴性PeIN的异常组织学模式在PSCC中尚未详细报道，尽管偶尔也提到一些混合基底样和分化特征的dPeIN病变。

IHC染色支持在这些病例中涉及的一种HPV非依赖性的致癌途径。在所有5例病例中，p16的表达均为阴性，无论在基底样dPeIN和相关PSCC中，p16的表达均为阴性。3例p53染色显示异常（提示突变）模式。考虑到TP53突变在HPV非依赖性PSCC中更为常见，本研究中描述的不寻常病变可能包括dPeIN的形态学谱。

Chahoud等人之前已经发现了少数与HPV相关的侵袭性PSCC伴有p16阴性IHC结果的病例。这些肿瘤有无义的CDKN2A突变，这可以解释p16IHC阴性结果。在我们的系列研究中，HPVDNA的阴性结果，以及p16的阴性染色，强烈支持HPV在这些病例中没有任何致癌作用。

有趣的是，类似的hpv非依赖性病变与HSIL样，基底样模式已经被描述。事实上，我们在2009年首次描述了4例HPV DNA阴性(和p16阴性)外阴上皮内瘤变病例，这些病例在形态学上与宫颈高级别鳞状上皮内瘤变难以区分。2020年，我们在一项更大的国际多中心队列研究中进一步描述了这些不寻常的外阴癌前驱病变，该研究显示，6%的dVIN显示出明确的基底样和/或疣状特征。这些不寻常的外阴病变的基底样组织学与本系列中确定的5个病变相同。值得注意是，外阴鳞状细胞癌是一种罕见的肿瘤，具有双重发病机制(hpv相关和HPV非依赖性)和高度相似的基因组景观(频繁TP53、CDKN2A和NOTCH-1突变).因此，两种类型的癌也有不寻常的HPV阴性前驱病变，模仿HPV相关的PeIN。

本研究中提出的5例患者的一些临床特征可能被认为是HPV非依赖性的致癌来源的额外证据。首先，大多数患者没有HPV相关肿瘤的生活方式危险因素，如多个性伴侣、吸烟和饮酒史。第二，对咪喹莫特没有任何反应，这种治疗方法已被证明对HPV相关病变有效。第三，根据dPeIN积累的证据，大多数病例的包皮受损，与HPV相关的HSIL相反，这主要影响龟头。不幸的是，这些病变的临床行为尚不清楚。然而，这些与HPV无关的病变的适当分类可能与外阴的HPV无关的鳞状细胞癌前病变相似，后者已被证明在外阴更具侵袭性。因此，与阴茎HSIL患者相比，阴茎HSIL样HPV非依赖性病变的患者可能需要进行更严格的随访。

图2（病例1和3）与阴茎HPV非依赖性的PeIN模拟HPV相关的PeIN(HSIL)。病例1(A，A’)，表皮明显紊乱，呈“风吹”样外观，丰富的有丝分裂特征和不典型、轻微增大的角质形成细胞。在浅表层只观察到很少的成熟。P16染色为阴性。病例3(B，B’)，表皮增厚，完全被小的、未分化的基底样角质形成细胞所取代。有丝分裂的图象很明显，遍布整个上皮细胞。病变中P16为阴性。

图3类似HSIL的HPV非依赖性病变的组织学和IHC特征。案例1。A，表皮具有明显的结构和细胞异型性。A'，p53染色显示基底上过表达。″，阴性p16染色。案例2。B，棘层表皮充满小的基底样样细胞。B'，p53染色显示无表达（零模式），在炎症细胞中染色保留。B″，p16染色阴性。H/E表示苏木素和伊红。