哺乳动物的体细胞突变率与寿命的关系
整合了组织学和基因组学，对哺乳动物的体细胞突变进行了前所未有的描述
我们为什么这么做？随着年龄的增长，我们的细胞会积累DNA损伤。准确研究正常组织中的体细胞突变直到最近才成为可能，我们对体细胞突变的了解目前在人类之外非常有限。
重要问题仍未解决。癌症风险预计会随着体型的增大而增加。然而，在不同物种中，体型和癌症风险之间似乎没有相关性。体型较大的动物的体细胞突变率会进化得更低吗？
衰老发生在我们所有人身上，但衰老的原因仍然存在争议。几十年来一直有人猜测，体细胞突变可能会导致衰老。如果这是真的，理论预测，体细胞突变率将与跨物种的寿命成反比。
换句话说，我们希望寿命较短的物种能够相对较快地积累体细胞突变…
虽然我们希望长寿的物种相对缓慢地积累体细胞突变…
因此，体细胞突变的比较分析可以揭示物种间突变过程的多样性，以及体细胞突变在癌症和衰老中的作用。
我们与杰出的合作者合作，从16种不同体型和寿命的哺乳动物中获取生物样本（包括癌症和衰老研究的超级明星：裸鼹鼠！）
结合组织学、激光捕获显微镜和基因组学，我们对56个个体的208个肠道隐窝进行了全基因组测序。
为什么是结肠隐窝？它们是组织学上可识别的单位，相对容易进行激光显微解剖。此外，隐窝中的所有细胞都有一个最近的共同祖先，这使我们能够量化体细胞突变率。最后，所有哺乳动物都有它们。
我们开发了一条管道来识别每个物种的体细胞突变，尽管基因组组装质量不同。我们证实，不同物种的隐窝是克隆的，突变随年龄线性累积。
寿命较长的动物以相对较慢的速度产生突变。
基因组测序分析的结果显示，不同动物体细胞产生基因突变的速度并不相同，最有相关性的影响因素是动物寿命。寿命较长的动物，每年获得的突变很少，细胞的突变率要慢得多。相反，寿命较短的动物，每年产生的突变很多，比如小鼠每年产生的体细胞突变是人类的大约17倍。
尽管有不同的饮食和生活史，但我们发现每个物种的突变谱有着惊人的相似性。
三个突变信号是跨物种光谱的基础，它们在物种之间的相对贡献有一些变化。
值得注意的是，我们发现体细胞突变率与寿命成反比，这是体细胞衰老理论的长期预测。这与体细胞突变在衰老中的因果作用是一致的。尽管我们讨论了其他可能的解释
换句话说，尽管寿命变化约为30倍，体型变化约为40000倍，但不同物种在寿命结束时的突变负荷仅变化约3倍。
不同物种的动物到达寿命极限时，每个细胞的突变总数量又是大致相近的。
这项研究的重要发现是，不同寿命的物种最终积累的体细胞突变量是相似的
如果您对老龄化感兴趣，请参阅补充说明1，了解老龄化演变的理论考虑以及老龄化的多因素性质，这有助于解释我们的研究结果，并将其与背景联系起来。
我们推测，体细胞突变可能通过对导致表型异常细胞克隆扩增的突变进行正选择而导致衰老。
干细胞中阳性选择的体细胞突变将有利于增殖而不是分化，并可能导致细胞命运偏向，导致细胞类型失衡。
而选择通过分化干细胞自我复制维持的组织增殖增加可能有利于去分化、功能特化的丧失和关键蛋白质产物的减少。
因此，虽然体细胞点突变似乎不太可能通过对突变细胞的直接有害作用而显著促进衰老，但自私突变克隆的正向选择提供了一种似是而非的机制，通过这种机制，体细胞突变可能促进衰老。
我们注意到，在校正寿命后，体重和体细胞突变率之间的相关性较弱，这表明降低突变率并不是降低大型物种癌症风险的常见机制。其他机制似乎更有可能。
现在真正的乐趣开始了，因为我们试图准确地理解衰老的哪些方面可能会受到体细胞突变的影响。这些趋势在多大程度上超越了哺乳动物？我们能从研究长寿物种中了解更多关于基因组维持的信息吗？请继续收看…
多亏了包括阿德里安·贝兹·奥特加在内的一组令人难以置信的哺乳动物，这项研究才成为可能
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04618-z
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