1709-肝Xp11易位性PEComa患者的ASPSCR1-TFE3融合：ASPSCR1-TFE3融合肿瘤是Xp11易位性PEComa还是腺泡软组织肉瘤？
摘要：
血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）表达黑素细胞和平滑肌标记物，通常伴有结节性硬化症（TSC）异常。与传统的PEComa不同，Xp11易位PEComa被认为是PEComa的一种更具侵袭性的亚型，具有TFE3重排的特征，但缺乏TSC的改变。有些病例有丰富的黑色素产生。最近，有人提议将它们重新命名为“黑色素性Xp11肿瘤”，而不是“Xp11易位PEComa”，以便在基因上将它们与传统的含有TSC重排的PEComas区分开来。然而，术语“黑色性Xp11肿瘤”仍存在争议。2020年，Wang等5报道了最大的27例黑性Xp11肿瘤，增强了肿瘤的恶性行为，提示黑性Xp11肿瘤和肺泡软肉瘤（ASPS）可能属于同一实体的谱。迄今为止，报道的Xp11易位PEComa中的TFE3融合基因包括SFPQ（PSF）、NONO、RBM10、RBMX等。在本研究中，这个独特的病例发生在肝脏的黑素细胞免疫表型（组织蛋白酶K和HMB45阳性）和TFE3重排。因此，它被诊断为Xp11易位的PEComa。有趣的是，经过RNA测序，发现该病例存在ASPSCR1- TFE3融合，这被认为是ASPS中常见的融合。因此，携带ASPSCR1-TFE3融合的肿瘤是Xp11易位的PEComa还是ASPS？答案可能是有争议的，但这些结果可以为这两种肿瘤代表同一实体的不同亚型的观点提供证据。
患者为一名33岁的中国女性，并伴有腹痛。计算机断层扫描（CT）和b型超声（图1A）显示在右肝后叶有一个约15 cm大小的肿块。它主要是实性的，清晰明确的，血流信号丰富。患者有腹膜后部肿块病史，但无病理标本。我们行了部分肝切除术。随访研究未见复发和转移。
大体而言，肿块相对清晰，最大直径为15 cm，肿瘤中心有出血和坏死（图1B）。显微镜下，肿瘤被推推性生长模式包裹（图1C）。肿瘤细胞呈血管周围模式排列（图1D）。在高倍镜下，肿瘤细胞呈多形性，具有嗜酸性的大核仁，有丝分裂活性约为每3/50 HPF（图1E）。可见分散的巨大肿瘤细胞和钙化，部分区域可见出血、坏死（图1F）。全切片均未发现黑色素沉积。肿瘤细胞不表达上皮标志物，如AE1/AE3（图2A）、Cam 5.2和EMA。相反，肿瘤细胞的组织蛋白酶K（图2B)和HMB-45（图2C)呈阳性，而平滑肌肌动蛋白（SMA）（图2D)、desmin和S-100呈阴性。此外，肿瘤细胞显示TFE3呈弥漫性和强阳性（图2E）。
图1：该肿瘤的临床和病理特征。(A)超声在肝右后叶发现一个约15厘米的肿块。它主要是坚固的，轮廓清晰，形状规则，血流信号丰富。(B)大体上，肿块轮廓清晰，最大直径为15厘米，肿瘤中心有出血和坏死。(C)镜下，肿瘤细胞被推动生长模式包裹，(D)在血管腔周围呈血管周围模式排列。(E)肿瘤细胞呈多形性，具有嗜酸性的大核仁。(F)部分区域出现出血和坏死。
图2：肿瘤细胞的免疫表型。(A)肿瘤细胞AE1/AE3阴性，组织蛋白酶K和(C)HMB-45(B)阳性，SMA(D)阴性，(E)TFE3呈弥漫性和强阳性。
图3在该肿瘤中发现了ASPSCR1-TFE3基因融合。(A) FusionSeq数据分析确定了ASPSCR1-TFE3融合是最佳候选。reads序列显示ASPSCR1第7外显子与TFE3第5外显子融合。(B) FISH证实了肿瘤细胞中ASPSCR1（红色）与TFE3（绿色）共定位所观察到的与黄色阳性信号的基因融合。
累及肝脏的恶性黑色素瘤是常见的原发性或转移性病变。TFE3重排的缺失被认为是黑色素瘤和Xp11易位PEComa之间的主要区别。此外，S-100的表达有助于诊断，因为它在黑色素瘤中总是强阳性，但在Xp11易位PEComa中不存在。在鉴别检查中，有必要使用额外的黑素细胞相关标记物，以给出适当的诊断。透明细胞肉瘤（CCS）以前被称为软组织的恶性黑色素瘤（MM）。本病例的形态学特征与中国化学会相似，呈束状增生，常伴有明显的核仁和散布的肿瘤巨细胞。然而，中国化学会与Xp11易位PEComa的不同之处在于S-100蛋白的表达、EWSR1的存在和TFE3重排的缺失。
总之，这个独特的病例报告了肝脏中Xp11易位的PEComa与ASPSCR1-TFE3融合，这扩大了该肿瘤的TFE3融合基因的谱。ASPSCR1-TFE3与ASPS的共同融合可能为Xp11易位PEComa和ASPS由于相同的基因变化属于同一实体提供了直接证据，也可能将其重新命名为“黑素性Xp11肿瘤”，以区别于传统的PEComa。然而，它仍然存在争议，需要更多的案例和进一步的研究来澄清这个命名法。
参考文献：ASPSCR1-TFE3 fusion in a case of Xp11 translocation PEComa of the liver: are ASPSCR1-TFE3 fusion-bearing tumours Xp11 translocation PEComa or alveolar soft part sarcoma?Pathology. 2022 Aug 23;S0031-3025(22)00227-6. doi: 10.1016/j.pathol.2022.06.005.
1710-具有EWSR1：：CREM基因融合的转移性散发性副神经节瘤：一种独特的分子图谱，它扩展了EWSR1：：CREM基因融合阳性肿瘤的分子景观的表型多样性。
具有基因融合的染色体易位是副神经节瘤中唯一罕见的事件，主要涉及UBTF：：MAML3基因融合。既往文献表明，涉及MAML3基因融合的肿瘤与不良的临床结果相关。在此，我们报告一例转移性散发性副神经节瘤合并EWSR1：：CREM基因融合，以前没有描述过。患者出现较大的椎管旁肿块，同年被切除。3年后肿瘤复发，进一步检查发现患者有双肺转移。原发肿瘤的组织病理学评估显示紧密排列的不规则巢和细胞索含有苍白的嗜酸性细胞浆。非典型特征包括：实体生长模式区域、凝固性肿瘤坏死、局灶性细胞异型性和血管淋巴浸润。经免疫组化检测，肿瘤细胞突触素和嗜铬粒蛋白阳性，角蛋白阴性。S100染色显示支持细胞和Ki-67增殖指数为15%。复发标本相似，但显示细胞增多、异型性、坏死和增殖活性增加（Ki-67增殖指数为35%）。CT引导下对右肺病变的活检与转移相一致。下一代测序鉴定出了EWSR1：：CREM融合。EWSR122染色体第7外显子NM_005243.23：29683123，CREM第6外显子3：35495823（NM_001267562.1）。EWSR1基因重排阳性。总之，我们报告了一例具有EWSR1：：CREM基因融合的转移性副神经节瘤，之前在该实体中没有描述过，并扩展了EWSR1：：CREM基因融合阳性肿瘤的遗传景观中的表型多样性。
我们描述了一个散发性转移性副神经节瘤与一个独特的EWSR1：：CREM基因融合在一个36岁的男性患者。据我们所知，EWSR1：：CREM基因融合以前还没有在副神经节瘤中被描述过。历史上，转移性副神经节瘤的病理诊断是基于远处转移的存在，目前还没有确定的组织病理学特征或免疫表型谱被认为是预测侵袭性表型。与本病例相关的是在最初切除时出现了新的非典型特征，包括融合生长模式、凝固性坏死和血管淋巴管瘤栓。这一发现的意义，即转移的发展尚不清楚，与先例文献一致。
副神经节瘤的临床病程是不可预测的，一些病例显示出侵袭性的疾病潜力，虽然这些侵袭性肿瘤中有很大一部分与胚系癌症遗传基因有关，且特征明确，但对散发病例知之甚少。大多数儿童副神经节瘤与某些胚系基因突变有关。根据调控假缺氧通路、WNT和激酶信号通路的基因突变，将这些突变分为三个不同的类别。大多数儿童副神经节瘤存在调控假性缺氧通路的基因突变，如SDHB、SDHD和VHL。在我们的患者的病例中，没有发现已知途径的突变。值得注意的是，大多数对副神经节瘤遗传学的研究都确定了突变，但很少有易位的报道。
在转移性的情况下，治疗选择有限，整体预后较差。转移通常见于局部和远端淋巴结、肺、肝和骨。虽然没有得到世卫组织的正式认可，但肿瘤的大小和组织学特征以及血浆甲氧基酪胺的水平被认为是转移性疾病的指标。此外，最近一项关于副神经节瘤的全面分子基因组特征似乎表明，侵袭性副神经节瘤的分子遗传决定因素包括：SDHB胚系突变、涉及MAML3的基因融合和涉及ATRX的体细胞突变。染色体易位导致嵌合蛋白的表达，这些嵌合蛋白参与了实体器官恶性肿瘤的发生，包括软组织肉瘤、白血病和淋巴瘤。然而，染色体易位在副神经节瘤中是罕见的事件。UBTF：：MAML3基因融合已在副神经节瘤的散发性病例中被报道。融合阳性肿瘤与融合阴性肿瘤没有组织学上的区别。这些肿瘤都有过表达的MAML3，我们推测这可能会导致了肿瘤生长速度的增加。MAML3融合基因的存在似乎与这些患者的不良临床预后相关。
图1：原发性、复发性和转移性病变的显微镜下和免疫组织病理学特征。图A显示肿瘤细胞呈常规的器官样模式（40X）组织。图B显示病变区域（40X）。C图显示具有浸润性生长模式的细胞（40X）。图D显示肿瘤内坏死区域（40X）。E图显示淋巴血管侵犯区域（40X）。图F显示肿瘤细胞对突触素具有强烈的弥漫性阳性免疫反应性（40X）。图G显示肿瘤细胞对嗜铬粒蛋白（40X）的免疫反应性呈阳性。H面板显示支持细胞对S100（40X）具有免疫反应性。图I显示了肿瘤细胞对Ki67（40X）的反应性。图J显示肿瘤细胞呈常规的类器官模式（40X）组织。图K显示坏死面积（20X）。图L显示肿瘤细胞对突触素（40X）的免疫反应性弥漫性较强。图M显示肿瘤细胞对嗜铬粒蛋白（40X）呈弥漫性免疫反应性。图N显示支持细胞对S100（40X）的免疫反应性。图O显示了肿瘤细胞对Ki67（40X）的反应性。P图显示肺转移灶中肿瘤细胞的组织学特征（40X）。图Q显示对突触素具有很强的弥漫性免疫反应性（40X）。图R显示肿瘤细胞对嗜铬粒蛋白（40X）的局灶性免疫反应性。图S显示支持细胞对S100（40X）的免疫反应性。
图2：EWSR1：：CREM融合通过下一代测序鉴定，并经FISH确认。面板A显示了通过下一代测序确定的EWSR1：：CREM融合的示意图。图B显示EWSR1分离的FISH显示红色和绿色的分裂信号，表明基因易位。
EWSR1：：CREM基因融合首次在黑色素瘤细胞系中被描述。敲除融合产物的表达导致了肿瘤细胞增殖和侵袭性的减少。这些细胞也表现出衰老的特征，表明嵌合蛋白在肿瘤发生中起着重要作用。基因融合已在许多表型多样的上皮和间质肿瘤中检测到，包括口咽玻璃样变透明细胞肿瘤、颊透明细胞癌、腹部上皮样肿瘤、肺间充肿瘤、透明细胞牙源性肿瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤、黏液样间质肿瘤等。表1总结了EWSR1：：CREM基因重排的报告病例。融合产物在所有肿瘤中的预后意义尚不清楚。此外，这种基因融合在这种情况下的生物学作用尚不清楚。据我们所知，目前还没有治疗EWSR1：：CREM融合阳性肿瘤的治疗方案。
总之，我们提出了一例散发性转移性副神经节瘤，其具有独特的EWSR1：：CREM基因融合。这种基因融合在转移性副神经节瘤中的生物学后果仍有待确定。
联系客服
