1790-红色星球上的汗孔瘤病
汗孔瘤和汗孔癌中的重复性YAP1-MAML2和YAP1-NUTM1融合
摘要
汗孔瘤是一种良性皮肤肿瘤，表现为末端汗腺导管分化。本研究旨在探讨基因融合在汗孔瘤发生中的潜在作用。RNA测序和反转录PCR鉴定了poromas (92/104个病灶，88.5%)和其罕见的恶性对应物poro carcinoma(7/11个病灶，63.6%)中高度重复性YAP1-MAML2和YAP1-NUTM1融合。WWTR1-NUTM1融合在单一的poroma病变中被检测到。荧光原位杂交证实了涉及这些基因座的基因组重排。免疫组织化学染色可以容易地将YAP1融合产物鉴定为YAP1的N-末端部分的核表达，缺少C-末端部分。YAP1和WWTR1，也称为YAP和TAZ，分别编码TEAD的旁系同源转录激活因子，受Hippo信号通路负调控。YAP1和WWTR1融合蛋白强烈反式激活TEAD报告基因，并促进锚定非依赖性生长，证实了它们的致瘤作用。我们的结果证明了转化型YAP1融合体在汗孔瘤和汗孔癌中的频繁出现，并提示YAP1/TEAD依赖性转录是汗孔癌的候选治疗靶点。
汗孔瘤是一种皮肤附属器肿瘤，表现出末端汗腺导管。它通常表现为脚底和手掌上的孤立无蒂结节，但也可能发生在汗腺存在的任何区域。组织学上，汗孔瘤由单形小基底样细胞组成，偶尔包含导管结构。最常见的是，肿瘤广泛地连接到表皮并向下生长到真皮，形成宽的吻合带。一些病变表现出一系列的结构变化，这使得它们可以被分类为组织学亚型(补充图1) 。单纯性汗管瘤代表一种表皮内变异，而真皮导管肿瘤主要局限于真皮。汗腺多形性汗腺瘤形成一个位于真皮中心的离散结节，并显示特征性的实性和囊性成分。虽然汗孔瘤相对常见，但其遗传背景仅在少数研究中进行过分析。最近对6个poromas的靶向下一代测序分析确定了许多突变，包括HRAS突变作为唯一的复发性突变基因。然而，报道的HRAS突变的发生率被限制在17%，表明就遗传改变而言，汗孔瘤是一组相当异质性的肿瘤。
汗孔癌是汗孔瘤的罕见恶性对应物，主要好发老年人。与汗孔瘤相反，汗孔癌表现出侵袭性生长，易于局部复发，并可能发生远处转移。由于其罕见性和缺乏独特的临床特征，汗孔癌的诊断通常具有挑战性。汗孔癌的子集与良性汗孔瘤相关，这一发现意味着恶性转化。此外，据报道，源于长期汗孔瘤的汗孔癌。除此之外，许多汗孔癌不具有良性前体成分，因此可能从头发展。最近对5例汗孔癌的测序分析确定了TP53、RB1、EGFR和HRAS的复发性突变，但同时揭示了这种罕见类型肿瘤的分子多样性。
在特定的YAP1融合类型和临床病理特征之间似乎存在联系。单纯性汗管瘤主要表达YAP1外显子1-MAML2融合蛋白(4/5病变)。YAP1-NUTM1融合体在真皮导管肿瘤(2/2病变)、汗腺汗孔瘤(4/6病变)、汗孔癌(6/11病变)、头颈部汗孔瘤(15/27病变)和具有坏死灶的汗孔瘤(10/15病变)中富集。因为每种组织学变异的数量在本研究中由于其罕见性而相当有限，所以基于更大病例系列的进一步研究是可取的。然而，值得注意的是，YAP1-NUTM1融合体在主要位于皮肤的汗孔癌和汗孔瘤中富集，这意味着特定融合体和生长模式之间的联系。对其他皮肤肿瘤的检查，包括24例鳞状细胞癌、32例基底细胞癌、5例皮肤腺癌、9例Merkel细胞癌和27例脂溢性角化病，没有发现任何复发的YAP1融合蛋白。这些观察表明YAP1融合体在皮肤肿瘤中高度复发并特异于汗孔瘤和汗孔癌。
图1.汗孔瘤和汗孔癌中YAP1和WWTR1融合的检测。
(A)在汗孔瘤和汗孔癌中检测到融合基因转录物。所有的MAML2-YAP1融合都与相互的YAP1-MAML2融合相关。（B)RT-PCR产物的代表性凝胶图像。MAML2-YAP1融合转录物始终与相互的YAP1-MAML2融合相关。许多肿瘤表达多种转录变异。ACTB作为阳性对照。（C)代表性荧光原位杂交图像。检测到的融合转录物显示在各自图像的左侧。箭头，分离信号。箭头，融合信号。
图2.YAP1和NUTM1在汗孔瘤、汗孔癌和鳞状细胞癌中的表达。
具有YAP1融合体的肿瘤显示了ya P1 N-末端区域的弥散性核表达，但缺乏C-末端区域的表达。鳞状细胞癌显示N-和C-末端抗体的细胞核和细胞质染色。在具有YAP1-NUTM1融合体的肿瘤中专门观察到NUTM1的弥散性核表达。抗ya P1 N-末端抗体，而不是C-末端抗体，与WWTR1交叉反应。比例尺:100 μm
1791-病史:83，男性，耳后活检。
皮脂腺腺瘤中的皮脂腺癌。
对丘疹进行了活检，并在实验室中将其一分为二。当你翻阅从载玻片上抓拍的照片时，前8张照片集中在两个组织片段的较低倍部分。在这些图像中，你可以看到一个由成熟皮脂腺细胞和致密皮脂腺细胞混合形成的小丘疹性附件肿瘤。一些图片也显示了混合的皮脂腺导管分化。即使有，也是很少的。由于肿瘤很小，并且包含大量成熟的皮脂细胞成分，选择将该成分解释为皮脂腺腺瘤。然而，如果有人喜欢称它为微小的皮脂腺瘤，因为它含有大量的皮脂成分，完全理解。
最后5张图片来自组织的上部横截面，这有一点不同。右边也是一样:皮脂腺腺瘤或微小皮脂腺瘤。左边是由增大的皮脂腺细胞组成的巢，具有不典型的密集细胞核和突出的核仁。注意到几个有丝分裂像。这是皮脂腺癌的微小病灶。
有充分的证据表明皮脂腺癌与皮脂腺瘤同时出现。称之为“引导你的内在博士Misago ”,因为对这一现象的第一次深刻思考发生在与这篇文章相关的论文中。从某种意义上说，发现皮脂腺癌起源于其良性对应物并不奇怪。这就像黑色素细胞痣发生的黑色素瘤，毛母细胞瘤发生的基底细胞癌，或汗孔癌混合汗孔瘤。
这个案例在其他方面令人大开眼界。如果你回顾附件癌混合良性前体的报告，通常所报道的是“晚期的”,因为起点是一个相当大的长期BAT(良性附件肿瘤)。那里的肿瘤已经扩散很久了。最终，某种类型的克隆进化发生，次级组分突破。相比之下，这里所展示的(形态学上)表明一个早期事件可能已经发生。有一个微小的腺瘤，它已经扩散并形成了一个癌，这似乎是一个早期事件。另一个令人大开眼界的方面是，诊断本身就是一个奇迹。如果组织以稍微不同的方式切片，非典型病灶可能会被完全遗漏。
也许最重要的一点就是要意识到:记住皮脂腺癌是与皮脂腺腺瘤和皮脂腺瘤一起出现的。但是想想诊断生态系统的脆弱性，以及在世界各地实验室的石蜡块中埋藏着什么样的看不见的小发现，也是一个值得深思的问题。
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