4.1 简介
对于那些不熟悉双螺杆挤出机(TSEs)的人来说，可以保持乐观，因为这种久经考验的多功能设备可以制造出更好、更可重现的“良好生产规范”(GMP)产品。然而，鉴于制药级材料和工艺的特殊性质，潜在用户在引入之前适用于塑料和橡胶的解决方案时也应保持谨慎。
4.2 基本性质
我们从双螺杆挤出机关键工艺元件的最基本特性开始讨论，即机筒、螺杆元件和用于将螺杆元件串起和驱动的芯轴(1)。无论是同向旋转还是异向旋转，相互啮合或者非啮合螺杆，一些基本的特性描述都可以适用于这些连续的、纵向的、小质量的混合装置 (见Figure4.1)。双螺杆挤出机的基本特性包括：
Figure 4.1双螺杆挤出机螺杆构型
双螺杆挤出机是“卫生的”，设计可以确保材料在挤出机的金属表面上连续交换，以避免物料停滞。
双螺杆挤出机是“连续的”，生产运行可以不间断地继续，直到完成。这有利于过程的稳定性和重现性。
双螺杆挤出机是“小质量的”，由螺杆形状和机筒壁包围构成的空间作为大批物料处理的螺槽。局部的短距离质量传递过程能有助于低含量组份的精确分布。相比之下，高剪切制粒/混合机通常处理物料质量较大，被加工的物料量受到装置整体体积的限制。物料在容器内相对移动部件和内壁的移动距离较大，导致组份达到精准分布的时间更长。螺杆段内短的质量传递距离提高了混合精度和速度。此外，挤出机中的热传导面积往往比间歇混合器中高大约六倍。这有助于达到有利的热传导效率，有助于保持关键的温度控制。整体来说，“小质量”是保持过程控制的有利属性。
双螺杆挤出机是“纵向的”，在由机筒和螺杆组成的工艺段的长度方向上，子工艺(单元操作)可以根据需要排序，以执行产品的许多制造步骤。事实上，可以增加单元操作和/或扩展现有操作，直到某个边界条件最终限制了系统。边界可能包括轴扭矩、热传递、排气速度、最小停留时间或其他几个限制条件。
双螺杆挤出机具有“相互作用”，分布混合和分散混合都可以通过“顶点区域”中的物料流动来增强，在“顶点区域”中，两个螺杆在“相互啮合”或“接近”区域中会合，在“相互啮合”或“接近”区域中，螺杆彼此最紧密地啮合和接近。螺杆相互作用也用于增强泵送，子工艺过程(分区)，并使双螺杆更卫生(自清洁)。
双螺杆挤出机“通过两根螺杆输出能量”，由于现代制造技术，轴传输更高的扭矩，可以驱动相当长的长度，足以完成更多的工艺步骤。
4.3 商业化双螺杆挤出机
医疗/制药用挤出机由食品和塑料行业转变而来。后者使用挤出机应用广泛，技术成熟。目前主要的商业化双螺杆挤出机类型见Table4.1：
TABLE 4.1
商业化双螺杆挤出机
通用类型和用途来源
代表性制造商
异向旋转，啮合螺杆
低速
成型
Cincinnati-Milacron, Krauss-Maffei, etc.
高速
配混
Leistritz
异向旋转，非啮合螺杆（也叫切线螺杆）
高速
配混
Welding Engineers, JSW
同向旋转，啮合螺杆
低速
成型
L.P.(Colombo), Windsor
高速
配混
Leistritz, Coperion etc.
由于螺杆相互作用较弱且自清洁能力较差，非啮合双螺杆挤出机在混合应用中不太常见。低速、晚熔、反向旋转的双螺杆挤出机通常使用整体式机筒和螺杆。较低的螺杆速度和较短的工艺长度只支持较少的单元操作。因此，药物反应挤出、混合、排气、制粒和塑化往往使用同向旋转和异向旋转的高速相互啮合挤出机。
无论挤出机类型如何，机器都必须满足GMP验证需要，具有符合制药的设备结构，即不锈钢材质且易于清洗，以及支持工艺验证的文件。
4.4 双螺杆螺纹元件
文献中描述的最常见的双螺杆元件都是比较早期的发明，最新的核心专利大约在1950年(2)提交(见Figure 4.2)。对于这些原始的专利，几何横截面轮廓被设计成在旋转过程中紧密、恒定、互相啮合的双螺杆(3)。在最广泛使用的场景中，这种啮合被称为“自洁/自擦拭”。这种特性完全决定了用于同向旋转挤出机的经典横截面轮廓的数学模型。因此，横截面轮廓形状与混合无关，而是与自擦拭有关。
Figure 4.2经典的啮合同向旋转（corotating）和异向旋转螺杆（counterrotating）
自擦拭的特性应该产生“自洁”效果。但通常情况下，挤出机的主要工作涉及多个单元操作，如进料、熔融、混合、排水、排气和泵送，所有这些都是在传统双螺杆挤出机中进行的，螺杆元件必须遵守这一相互啮合的路径限定规则。这些已被证明可用于塑料的技术不代表一定可用于药物生产的单元操作，后者可能需要不同的热量和质量传递，因此强烈的相互啮合过程可能是不希望的。
经典的紧密啮合螺杆，同向或异向旋转，是许多制药工艺的首选，尽管这种用途以前没有被注意到。这些设备可以增强泵送和子工艺过程，并且可以通过自洁作用最大限度地提高洁净度。然而，值得注意的是，即使是非啮合的开放式螺杆，其金属表面的混合速率也比混合机要高，有助于保持洁净。
洁净度，即金属表面上存在的物质的连续交换，主要是实现每种物质的传递阈值水平。在临界阈值水平或以上，挤出机(或甚至混合机)将以洁净的方式运行。因此，不需要局限于传统的螺杆类型，其自洁效果可能是过度的，并且可能引入螺杆轴的不必要的高能量，其代价是产生过多的质量传递或局部粘性加热。
Figure4.3 经典和新式混合螺纹元件
Figure 4.4 经典、非传统式、同向旋转螺纹元件
通常，最佳的螺杆构型设计将包括传统自洁螺纹类型和新样式的混合，这可能不符合所谓的自洁阈值(见Figure 4.3)。一些“新”类型螺纹仅仅是对经典螺纹的修改。另一些仅用于进行特定的传热和传质操作(见Figure 4.4)。与双螺杆挤出相关的短停留时间(RT)(通常在15秒至3分钟的范围内)对热/剪切敏感的配方特别有利，因为双螺杆挤出可以设计为将暴露于高温下的时间限制在几秒钟(8)。在任何情况下，都要选择合适的螺纹类型，并沿螺杆轴排列，沿机筒/螺杆的加工艺长度上执行特定的单元操作。具体的螺纹类型将在后面讨论。
4.5 确定洁净阈值水平
在塑料行业，双螺杆挤出机的传统市场，工程师倾向于谈论“剪切速率”。主要原因有二，应变率通常包括剪切分量和拉伸分量。拉伸混合通常是最关键的部分，尤其是将低粘度和高粘度组分混合在一起，这通常是制药材料的要求。此外，剪切速率与应变阻力无关。在相同的剪切速率下，与低粘度材料(如水)相比，拉伸高粘度材料(如焦油)将消耗更多的能量。
如上所述，洁净阈值将受到所施加的“应力率”的影响。这个应力率是应变率与控制模量的乘积。对此的表达式如下:
单位：（ds/dt）=应力率=[(kg/m2)/sec];Ec=物料粘度=（Pa sec）；（de/dt）=应变率=（1/sec）
带入公式：[(kg/m2)/sec]=（Pa sec）*（1/sec）*0.102
(物料粘度单位是厘泊时需要除以1000)
有几个重要的问题需要注意。挤出机螺杆工艺段中的应变速率约为100sec-1(+200/90 sec-1)。分散混合约为1000sec-1(+2000 sec-1，700sec-1)。当然，应变率可能在剪切中，也可能在伸长过程中。
Ec(“控制模量”)是所有组分在挤出机中该点处于良好或不良混合状态时的粘度。例如，对于粘度相差三倍或更小的相容材料，所得Ec可能由它们在配方中按比例分配的各自粘度决定。然而，如果非常低粘度的材料含量超过百分之几，它将不成比例地影响整体Ec值。
根据这些原则，水在螺杆工艺段中的应力率仅为约0.01(kg/m2)/sec。聚合物复合材料在螺杆工艺段中可以是大约10至1000 (kg/m2)/sec。
影响控制模量的相互作用的组分粘度不是影响洁净阈值的唯一因素。其他因素包括挤出机表面材料(通常为硬化不锈钢)(8)的表面化学性质，以及与加工材料的相互作用。“粘”在螺纹表面的材料具有高的阈值水平。然而，对于任何材料来说，实现洁净加工都有一个对应的应力率阈值。
一般来说，“粘性”材料比“水性”材料具有更高的洁净阈值。同样，对于处于任何给定形态状态的材料，通常可以确定应力率，使操作在洁净条件下进行。如果应力率过高，解决方案可能包括修改工艺顺序、调整配方、改变螺杆和机筒的结构材料和/或各种其他可能的解决方案(见图4.5)。
Figure 4.5 材料类型和洁净应力率阈值
螺纹的应力率相较模头适配器和模头位置要高一些，而在模头位置没有螺杆的自洁作用。因此模头适配器和模头的设计成为保持螺杆自洁和洁净加工的关键。锅式混合机的清洁通常是个难题，但是锅式和其他批量混合器相对较差的洁净条件使得其物料输送和出料的硬件的对比不如挤出机明显。
4.6 螺杆介绍
在制药应用的螺杆和机筒排列中，重要目的是：
定义需要在挤出机中执行的单元操作，以确定候选机筒规格；考虑每个单元操作在挤出机机筒内所需的传质区域，这与螺杆在机筒内的表现有关；概念上定义基本的螺纹类型；确定单元操作的传热和传质要求和边界。
预计一些迭代是必要的，塑料应用的解决方案和建模可能不完全适用。大多数制药应用涉及挤出机的定制修改(4)。
4.7 基本螺纹元件类型
与其用普通的名称或特殊的用途来描述螺纹元件类型，不如将可供选择的功能类型简化为三种。螺旋元件可大致分为输送、混合和分区(见Figure 4.6)。一个螺纹元件同时具有多种上述属性并不罕见，有时是全部三种属性，但通常螺纹元件主要是这些基本类型中的一种。
Figure 4.6 基本螺纹元件类型
输送螺纹就如其名所述，在工艺段中有开口的任何地方使用，包括在机筒开孔处将物料输送并远离进料口，包括主进料或下游进料口[如热敏和剪切敏感活性药物成分(API)，以最小化剪切力和停留时间(8)]，在排气口处保持零压力，在开口处强制输送材料，以及在挤出机的出料端对模头加压。输送效率通常与旋转速度和螺纹角度成正比(7)。也有例外，例如一些注液孔在混合段之前立刻注入液体或气体。
输送螺纹元件也用作驱动器，以提供输送向前的压力，从而将物料传送到到混合段中。一些混合段元件在挤出机机筒中不是自动对中的，而是依靠螺纹元件和自动对中混合元件以及分区元件来保持它们正确对中。输送螺纹元件通常执行这种居中任务(参见Figure 4.7)。
输送螺纹几乎都是螺旋状的。这种经典的螺纹类型保持闭合和自洁特性。现在一些新型能量集中型螺纹通常是开合，没有传统意义上的自洁效果。
永远是总是被忽略。经典类型是紧密啮合和自动擦拭。较新的以能量为焦点的元素通常是开放啮合的，而不是传统意义上的自擦拭。
Figure 4.7 驱动-混合排列
混合元件可以是分散型的或分布型的。分散混合用于分解形态单元，如相域、液滴和团聚体。而分布式混合在不改变形态单元的情况下空间重构。与洁净应力率阈值的情况类似，分散混合也存在一个压力率阈值(见Figure 4.8)。理论上，分布混合不存在基本的应力率阈值(见Figure4.9)。混合段也可用于增加排气和脱水的表面积，并通常作为“分区”功能用于隔离单元操作(见Figure 4.10)。
Figure 4.8 基本捏合块用于分散混合和分布混合
Figure 4.9 开槽分布混合段
Figure 4.10 混合段作为排气段螺纹
除了分散性或分布性之外，混合类型还可以进一步细分。混合螺杆配置可以是正向、中性或反向的(见Figure 4.11)。正向混合螺纹能够输送物料，并且可能在元件上产生小量的正压或负压降。中性混合螺纹既不向前也不向后推动物料，可能会出现很小或很大的压降。反向混合螺纹倾向于将材料向后推，并且可能表现出中等至大的压降。大多数规则都有例外。例如，一个正向输送混合螺纹可以搭配反向混合螺纹元件，以进行更多的纵向均化加工(见Figure 4.12)。
Figure 4.11 正向，中立，反向混合螺纹和啮合块
Figure 4.12 对流混合螺杆
分散式混合段通过在压力流中捕获材料结构，从而导致材料被挤压、剪切和拉长。当螺杆转动时，这些混合螺纹各自的形状(通常与第二个螺杆相互作用)导致加工材料被捕获、变形和受压(见Figure 4.13)。宽截面捏合块、叶形螺纹和剪切盘是分散混合螺纹元件的代表。
FIGURE 4.13 叶型螺纹和剪切螺纹用于分散混合举例
FIGURE 4.14 分散混合螺纹搭配分布式漏流设计
分布式混合倾向于对材料进行分割和重组，理想情况下，它们不会像分散混合那样捕获局部加压区域，而是形成分割和重组过程的简单路径，以促进加工区域内的低能量和应力速率混合过程。窄截面捏合块、齿轮螺纹、叶片混合螺纹、开槽混合螺纹、销式混合螺纹和间断螺纹元件都是分布式混合元件的例子。
许多常用的混合元件已经发展到平衡分散和分布混合(见Figure 4.14)。捏合块利用截面的宽度和渐进堆叠螺纹的角度前进或下降，通过允许用于域划分和分布混合的受控泄漏路径，来设定螺纹捕获和分散混合的强度。对于大多数药物应用，捏合段的最大数量将不超过两个四叠序列，这是由于混合中所用材料的剪切敏感性和达到目标产品性能的有限停留时间要求的(7)。
Table 4.2是分散混合和分布混合捏合段的一些基本概括。分区元件用于区隔出不同单元操作，例如，提供压力密封，使得排气口处的真空不会影响到上游或下游干扰其他操作。类似地，分区元素可以设定注入液体的边界，或迫使排水口排除液体(见Figure 4.15)。其他分区螺纹可以阻止大颗粒沿着螺杆继续进入到后面的熔融或混合区。限制性分区元件也可以用于增强混合段的能力，通常在该混合段的下游，以确保它将完全充满物料，以最佳地执行其混合操作。
FIGURE 4.15 真空排气之前的分区螺纹
纯分区螺纹本身不具备混合效果，而是提供支持功能。根据这个定义，反向旋转的螺纹元件可以是用于纯分区的，因为它通常混合效果很差。当需要分区时，混合段本身通常起到“双重作用”。
分区元件的例子包括反向螺纹元件、剪切盘、多段中性或反向捏合块和中性/反向分布混合螺纹。成组使用，这些螺纹元件起到边界的作用。与混合段一样，根据要执行的单元操作的来匹配合适的分区元件。
4.8 质量传递区域
描述双螺杆挤出机如何在机筒内加工的一种方法是可视化双螺杆挤出机内的横截面活性区域和相关影响。工艺参数设计要能够促进或抑制五个基本螺纹区域中的活动:螺槽channels、螺纹前端lobes、顶点间隙tips、机筒结合区apexes和相互啮合区intermesh(见Figure 4.16)。
FIGURE 4.16 五个质量传递区域
双螺杆挤出机中的螺槽处加工相对柔和，这主要是因为没有黏连加工熔体，并且不会出现用于剧烈混合的加压区域。大多数双螺杆挤出机是饥饿进料的，其中进料器设定机器的产能，挤出机的螺杆转速是独立于产能的。因此，螺槽并未完全填满从而产生零压力区域。实际上，挤出机不会在整个机筒长度上实现100%填充。螺纹元件处通常物料量有限，仅仅在较高压力区域，即，连通捏合/混合螺纹元件和在模头挤出(7)之前，才实现100%填充。虽然螺槽区域通常与输送螺纹相关联，但是它们也存在于混合和分区螺纹中。螺槽区域产生的剪切强度较小。
螺纹前端区域捕获“熔体池”中的物料并对其加压，物料通过螺棱并经受拉伸和剪切分量作用。螺纹前端的作用力为大多数分散混合过程提供动力。典型的捏合块被称为“双头螺纹”，因为它们包含两个熔体池。深槽异向旋转机器可以配置多达6头螺纹。分布混合工艺需要减少螺头剪切。
螺棱尖端，即螺纹机筒缝隙，通常为具有很高剪切力的熔体池提供剪切力和强剪切流动出口。对于不能使用剪切应力进行混合的工艺，剪切长度和强度应最小化。与传统捏合机相比，一些螺纹设计可以具备更优的性能。拉伸混合很难评估，但也是真实存在的。
顶点是机筒上下部接合处能提供一定的拉伸和剪切混合的螺杆区域。在同向旋转中，当材料从一个螺杆转移到另一个螺杆时，上顶点和下顶点改变了生产材料的方向。轻度到中度的顶点应力率支持低应力率阈值的分布混合和分散混合。对于相互啮合、反向旋转的双螺杆挤出机，较低的顶点提供了强有力的类似熔体池尖端的捕获效果。
啮合区是双螺杆结合在一起的地方。虽然这一区域在同向旋转中经常被忽略，但它承受的应力比顶点高，特别是对于“粘性”材料。在反向旋转中，它提供了强的拉伸和剪切混合功能。为了直观地了解双螺杆，下表4.3总结了如上所述的螺杆区域。需要注意的是，双螺杆挤出机中的进料装置设定了速率，而螺杆速度、螺杆设计和温度用于控制装置中的工艺。如果进料器保持恒定速率，提高螺杆速度将导致高应力区域的再粘着，这也将成比例提供应力速率(见表4.4)。
双螺杆挤出机的外径/内径比定义为外径(OD)除以螺杆的内径(ID)。例如，外径为50 mm、内径为30 mm的双螺杆挤出机的外径/内径比为1.66 (50/30)。较高的OD/ID比(即1.66/1比1.55/1 OD/ID)会让螺槽更深，啮合块螺棱更窄(见Figure4.17)。通过啮合块顶端的材料受平面剪切的停留时间较少。在深槽挤出机中，这两个因素都有助于降低平均剪切速率，这通常有利于加工剪切敏感的配方(8)。
FIGURE 4.17 内外径比OD/ID
4.9 混合
在本章中，我们已经讨论了分散混合和分布混合，以及剪切应力率和拉伸应力率。这是由螺杆元件类型、由螺杆和机筒形成的传质区域以及实现卫生应力率水平的背景下形成的。然而，实现目标形态的药物的操作工艺和混合机制的问题还没有被讨论。
制药工艺还可能涉及固体缩小、相的分离、分布一致性、反应和纯化操作以及经验证的再重现性，其加工方式比双螺杆挤出机常用的塑料和食品加工领域更为严格。
分布混合的基本原理是在不改变单个组份形态情况下实现材料的区隔和重组(Figure4.18)。没有应力速率阈值，因为没有附聚物、液滴等被减少的情况。因此，应该尽可能高效地进行作业。使用锋利的前缘切割加工材料往往比捏合元件的钝面更有效，因为捏合元件需要额外的能量，并导致材料中的粘性放热和螺杆轴上的扭矩增高。分布混合可扩展并实现形态成分更加精确的分布。实际上，双螺杆挤出机可以快速均匀分布。这在一定程度上是因为它是一种具有短运输距离的小质量混合设备。通常，分布混合会改变形态单元，导致有效的分散混合，特别是当材料具有低的分散应力速率阈值水平时。
FIGURE 4.18 内外径比OD/ID
FIGURE 4.19 剪切混合模型
当要减少形态大小时，需要用到分散混合。挤出机、制粒混合机和大多数其他混合机产生的剪切应变和剪切应力，大于拉伸应变和拉伸应力。非常像卫生阈值，必须达到某一临界压力才能使分散剪切起作用。
通常人们认为“剪切”与分散混合有关(Figure 4.19)。在剪切场中，载体作用于粒子的不同力往往会在粒子中产生裂缝。
假设混合元件中的固体附聚物处于1000 sec-1的剪切应变场中，并且附聚物的浓度足够低，以至于控制模量由载体的粘度决定，根据流变性数据，在该剪切速率和温度下，控制模量为100Pa sec。最终的剪应力速率约为10,000(kg/m2)/sec。实际上，该附聚物只需要，比方说，5000(kg/m2)/sec就可以破碎成两块或更多块，因此很容易完成分割。然而，剩余的一半大小的颗粒可能仍然太大，可能需要大约四倍的应力率才能再次破裂，因为变小的尺寸使的强度大约是原来的四倍。因此，需要20,000(kg/m2)/sec的剪应力速率。
伴随着的其他变化也同时发生。载体可能由于粘性耗散放热而变稀。当尝试更高的螺杆速度以期望更高的应力速率时，由于剪切变稀，结果可能是粘度降低。必须根据这一点来考虑被加工材料的性质。
在实践中，剪切被用来成功地分散团聚物和液滴，通常发生在各个区域。对于某些形物料形态，如stackedplatelets，这是最有效的方式，但随着尺寸的减小，较小的颗粒明显更难破碎，因此存在限值。
FIGURE 4.20 拉伸混合模型
幸运的是，拉伸应变率也会在双螺杆挤出机中产生(Figure 4.20)。与基于剪切的应变率一样，颗粒减少也有一个阈值。然而，减小的颗粒，尤其是液滴，似乎不会随着质量的减小而变得难以分离，而是响应于表面化学、载体粘度和其它值的问题，这些值决定了颗粒响应于拉伸混合期间其存在的场的伸长百分比的能力。众所周知，粒子和液滴的分裂在剪切场中停止很久以后，仍处于拉伸场中。
当应力速率，无论是剪切还是伸长，低于必要的阈值水平时，分散混合停止，而分布混合和粘性加热继续。为了恢复分散活性，必须增加应变率和/或控制模量，以将应力率提高到阈值以上，从而减少目标形态域。
具有较高应变率的螺纹元件和以较高速度转动螺杆可能是有益的。但是这些因素也可能引起剪切变稀和升温，这将降低EC，可能抵消更高的应变率(Figure 4.21)。解决这个问题有几种可能性。使用有助于通过机筒冷却从过程中移除热量的螺杆可以在再次混合之前降低材料的温度，使其变硬。通常较低环境温度的配方组分可以在混合前从下游加入到熔体中以增加粘度。同样，液体可以被加入和排出，通过蒸发带走热量。可以区隔较强的混合段以减轻粘性放热效应。最终还是取决于物料的特性。
在有些情况下，阈值水平不是最小值，而是最大值，超过这个值就会发生一些不必要的反应。在这种情况下，一些组份可能需要保护，以防止由热或应力引起的机械或分子降解。柔和的螺杆构型、Ec变得非常小的下游进行喂料、组份的润滑作用以及特殊的控温机筒和螺纹元件是这些问题的可能解决方案。
制药工艺的不同需求决定了螺杆和机筒设计不可能是固定不变的。幸运的是，双螺杆挤出机可以是模块化设计的，因此定制化成为可能。
FIGURE 4.21 挤出机工艺段的应力率曲线
4.10 工艺放大和缩小
许多药物产品最初是通过小试工艺开发的，这在扩大为大批量工艺时可能不切实际。以塑料行业的标准对比，制药工艺的生产规模较小，更容易扩大批量。一些边界条件和放大规则如下：
体积 是一个边界条件。每个区段都有一定的体积。如果螺杆直径与中心线间距的比率相同，挤出机的体积放大约为其螺杆直径的立方。每个区段中的体积决定了给定喂料速率下的停留时间。与间歇式混合机相比，双螺杆挤出机各区段的生产速度大大加快。
热传递 是一个边界条件。每个区段操作都需要热量输入或耗散。现代双螺杆挤出机通常热效应约为螺杆直径的平方。与制粒混合机相比，双螺杆挤出机有大约六倍的传热面积体积比，每一个机筒的单位面积总传热系数更高。在许多工艺中，大多数热量输入来自主驱动电机，通过齿轮箱传递给螺杆轴和螺纹元件，并搭配合适的温度控制要求。
机械能是一个边界条件。它由电机输出，并通过齿轮箱作用于螺杆轴。小型和大型双螺杆挤出机都具有相似的可用功率，以保证螺杆每转一圈可带动的单位体积。正是这种能量为双螺杆挤出机上进行的所有区段操作提供了主要动力。
以上这些条件和其他边界值通常决定了生产特定产量的挤出机的基本尺寸。将根据具体的放大要求进行一些扩展或缩放。然而，最常见的是，类似的双螺杆挤出机在其螺杆尺寸的平方和立方之间缩放，这取决于工艺是更依赖于热传递还是体积。
分布混合是一个直接的放大参数。工艺A中每千克的混合率通常等于工艺B的。即使较小机器中混合率计算错误，当在较大机器中以相同方式计算错误时，结果通常是有效的。
分散混合是一个直接的放大参数。在工艺A中，超过阈值水平的时间和应力速率的乘积通常等于工艺B。较大挤出机中的分散元件可能与小机器中的分散元件“看起来不同”。尺寸之间的放大可能需要一些经验调整。捏合块和其他功能螺纹元件在混合段中占主导地位。
预排气是一个直接的放大参数。在工艺A中提供与工艺B中相同的每单位重量挥发物的汽化热，结果通常是相同的，蒸发掉相同相对摩尔数的挥发物。边界条件可包括每摩尔挥发物的临界机筒面积和排气速度。普通输送螺纹元件的螺槽在这种螺杆元件类型中占主导地位，有时由粘性加热混合段辅助。
主排气是一个直接的放大参数。等效表面更新需要匹配放大。可以使用各种混合段和传输螺纹元件。
反应停留时间是一个直接放大参数。保持给定传质区域和温度的平衡，或权衡平衡，就可以实现放大。几乎所有的螺杆类型和传质区域都被使用(Figure4.22)。
FIGURE 4.22 基本的放大模型
放大不能概括为千篇一律的标准。但是，如果该过程在挤出机内被分成多个区段考虑，通常可以选择模块化部件来服务每个子过程，特别是如果该产品已经在批设备或另一种连续混合设备中生产了。
4.11 分段工艺操作
典型的塑料双螺杆挤出机的分段工艺包括喂料、熔融、混合、排气和泵送(Figure4.23)。有些制药工艺很简单，但有些却不简单。制药双螺杆工艺设计往往被视为专利和机密。因此，分段工艺概念将仅通过假设的配置来描述。
FIGURE 4.23 简单的塑料配混挤出机分段工艺
FIGURE 4.24 假设的制药分段工艺
工艺过程可能是简单的混合和泵送，或者可以是反应步骤，以及其他应用。如下所述的假设的操作工艺包括制备载体，向其中加入活性和惰性组分；正常的排气步骤；纯化步骤；和卫生级出料(Figure4.24，Table 4.5)。机筒加工段的长度通常用长径比(L/D)来描述，L/D值越大表示加工段越长。长径比通过将工艺段的总长度除以螺杆的直径来定义。
对于大多数药物混合操作，使用≤40的长径比，而反应性和脱挥发分挤出操作可能使用更长的值，例如60/1长径比的工艺段。对热和剪切敏感的产品通常使用较短的加工段，例如20/1L/D的加工长度。显而易见，L/D越长，沿着工艺段的长度可以进行的分段工艺就越多。例如，如果螺杆的外径为20毫米，加工段的长度为800毫米，则L/D比为800/20或40/1。如果长度为400毫米，则长径比为400/20或20/1 (8)。
4.12 整线螺杆和机筒设计
挤出机可以被配套设备包围，例如喂料器、预反应器、干燥器、泵、冷凝器、预混机、研磨机和许多其他设备。串联的挤出机线也是可能的，其中初级挤出机熔融喂料到不同设计的次级挤出机。多个挤出机可以连接在一个系统中，通过共挤出来制造复合多层产品。除了常见的不锈钢GMP要求，制药项目之间的设备配置和应用也有很大不同。其他章节描述了这些区别。
如果整个系统具有运行良好的最少数量的必要设备，那么过程验证、操作和清理将会简化。该策略的一部分通常包括在连续、卫生的双螺杆挤出机上整合尽可能多的分段工艺。通过分析具体分段工艺，来实现工艺流通常是可能的。
4.13 同向旋转和异向旋转？
同向双螺杆挤出机通常是首选挤出机，因为它们具有最新的高强度和传热配置。此外，同向旋转还是粉末、颗粒和纤维的绝佳喂料设备。在这种设计中，具有紧密啮合螺杆的自洁速率可以是任何挤出机或批设备中最高的。当卫生应力率阈值非常高时，这很重要的。
同向旋转有两个不足:泵送是通过拖曳流实现的，就像单螺杆挤出机一样，在“典型的”螺槽深度下，螺纹的头数被限制为两个(Figure 4.25)。
FIGURE 4.25 双头混合的截面
异向旋转解决了这两个问题。只有柱塞式挤出机和紧密啮合异向旋转挤出机是非曳流泵送的。这对于高百分比、低粘度的物料很有用。因为异向旋转有一个共同的相互啮合的运动方向，所以可以采用六个甚至八个头来加速分散混合(Figure4.26)。最先进的异向旋转挤出机不需要像它们的经典版本那样依靠相互啮合的混合，而是依靠叶形混合来实现混合，就像在同向旋转中一样(1)。
同向旋转和异向旋转的螺杆和机筒设计基本相同。然而，商业现实强烈鼓励许多应用选择同向旋转。
FIGURE 4.26 六边形多头混合的截面（异向旋转独有）
4.14 总结
制药应用的螺杆和机筒设计的一般理论已经给出。双螺杆挤出机是卫生的、可重复的、连续的、小质量的和纵向的，并且它们可以利用模块化设计，排列组合各工艺区段。
药品不同于塑料，因此使用不同的机筒配置和螺杆类型并不奇怪。选择双螺杆来执行整个过程的工艺操作。保证最大化生产能力和工艺区段的包容性是效率提升的关键。
双螺杆相互之间以及从大多数批次生产工艺放大转移都是友好的。与任何工艺一样，必须遵守边界条件和放大参数。
REFERENCES
