《制药挤出技术》第三章 热熔挤出连续生产的控制策略

3.1 简介

热熔挤出(HME)是一种连续的工艺过程，已经成功地在过去十几年中应用于高质量药品的生产[1–4]。热熔挤出在高于其玻璃化转变温度(Tg)和/或熔融温度(Tm)的温度下实现了活性药物成分(API)和辅料的分子混合[5，6]。热熔挤出的辅料大致可分为基质载体、控释剂、填充剂、热润滑剂、稳定剂、增塑剂、抗氧化剂和各种添加剂。最常见的热熔挤出工艺目标是通过将处方组份转化为含量、大小和形状均一的单一相无定形固体分散体，来提高水溶性差的药物的溶出度。热熔挤出的其他几个应用包括掩味[5，6]；微囊化[7]；薄膜[8，9]；防滥用[10，11]；空腔内植入物[12]、透皮和粘膜途径给药的植入物[9]；和纳米颗粒系统[2]。此外，热熔挤出法是一种无溶剂、高产能的工艺，与其他用于获得相同产品和制剂特性的工艺相比，该法具有优势。基于热熔挤出技术的药物应用已有多篇研究文章和专利报道[2，13-18]。基于热熔挤出的一些市售产品(Table 3.1)显示了该技术可实现产品设计和保证质量的多功能性。

制药行业对连续制造越来越感兴趣，FDA也鼓励在药品生产中实施连续生产工艺[22，23]。连续制造可以提供多种优势，如灵活的操作、较低的资本占用和运营成本、快速的工艺开发并且能避免工艺放大难题[24]。连续制造指的是在整个过程中，物料和成品分别连续不断地投入和产出的过程。此外，在连续制造中，在每个工艺步骤中产生的材料被直接和连续地送到下一个工序进行进一步加工。在端到端的连续药物制造过程中，不同的工艺步骤被排序在一起以形成连续生产线，在该生产线中，成品下线与原材料投入以相同的速率同时发生。虽然热熔挤出工艺属于连续制造，但在目前的药物制造中，热熔挤出物通常在预定的时间间隔后收集，并在一系列下游分批次的工序中进一步加工，例如研磨和混合，以形成最终剂型。然而，热熔挤出工艺能够连续整合进料、挤出工艺、监控和剔除/移除，并可与典型的下游制药工艺步骤(如研磨、混合、配料)相结合，这些步骤也可用于连续生产。此外，热熔挤出的物料形态和制造速率允许在操作过程中对物料进行过程监控和表征，这可以将工艺参数和产品质量联系起来。因此，将端到端连续制造原则应用于热熔挤出在技术上是可行的，并且可以认为这这种制药技术的自然发展趋势[23，25]。本章重点介绍了在开发和定义利用热熔挤出连续生产药品的控制策略时的科学考虑。

Table 3.1

已上市的热熔挤出产品，以及适应症、给药途径、用作基质的聚合物以及产品尺寸和形状

产品，公司（药物成分）	适应症—给药途径	聚合物	产品尺寸和形状
Lacrisert®,Valeant (羟丙基纤维素)	干眼症—眼部植入	HPC	棒状植入物 1.27 mm × 3.5 mm
Ozurdex®, Allergan (地塞米松)	黄斑水肿;葡萄膜炎—眼部植入	PLGA	棒状植入物 0.46 mm × 6 mm
Zoladex®, AstraZeneca (醋酸戈舍瑞林)	前列腺癌—在肚脐下方的前腹皮下植入	PLGA	棒状植入物 1.2 mm×10–12 mm或1.5 mm×16–18 mm
Implanon®, Merck (依托孕烯)	避孕—上臂内侧皮下植入	EVA	棒状植入物 2 mm × 40 mm
NuvaRing®, Merck (依托孕烯和炔雌醇雌二醇)	避孕—阴道环	EVA	环状，外径54 mm 截面直径4 mm
Belsomra®, Merck (苏沃雷生)	失眠—口服片剂	PVP/PVA	圆形片
Noxafil, Merck (泊沙康唑)	真菌感染—口服片剂	HPMC-AS	椭圆形片
Norvir®, Abbott (利托那韦)	病毒性感染 (HIV)—口服片剂	PEG—glyceride	卵形片
Kaletra®, Abbott (洛匹那韦/利托那韦)	病毒性感染 (HIV)—口服片剂	PVP/PVA	椭圆形片
Onmel®, Merz (伊曲康唑)	甲真菌病—口服片剂	HPMC	椭圆形片
Gris-PEG®, Pedinol (灰黄霉素)	甲真菌病—口服片剂	PEG	椭圆形片
Covera-HS®, Pfizer (盐酸维拉帕米)	高血压和心绞痛—口服片剂	HPC	圆形片
Nurofen  (Meltlets lemon®), Reckitt Benckiser Healthcare (布洛芬)	止痛—口服片剂	HPMC	圆形片
Eucreas®,  Novartis (维格列汀/盐酸二甲双胍)	2型糖尿病—口服片剂	HPC	椭圆形包衣片
Zithromax®, Pfizer (阿奇霉素肠溶包衣颗粒 热熔挤出和熔融冷凝工艺)	细菌感染—口服片剂	预胶化淀粉	椭圆形片
Palladone,Purdue  Pharma (盐酸氢吗啡酮)	止痛—口服胶囊	异丁烯酸铵共聚物type B	胶囊
Nucynta, Depomed Inc. (他喷他多)	止痛—口服片剂	微晶纤维素	圆形片
Opana ER, Endo  Pharmaceuticals (盐酸氢羟吗啡酮)	止痛—口服片剂	PEO/PEG/PVA	圆形片
Viekira Pak, AbbVie (奥比他韦,帕利瑞韦,利托那韦,达萨布韦)	慢性丙型肝炎病毒(HCV)—口服片剂	Copovidone /PEG/PVA	椭圆形片
Venclexta, AbbVie (维奈托克),	慢性淋巴细胞白血病(CLL)—口服片剂	PVA/PEG	椭圆形片

3.2 热熔挤出工艺

热熔挤出是一种通过加热和剪切来熔化投料(含有聚合物、API和其他添加剂的混合物)并迫使其通过口模的工艺方法。典型的热熔挤出装置由一台挤出机组成，该挤出机带有包含一个或两个旋转螺杆的分段式机筒。这些旋转的螺杆用于将物料沿机筒方向向前输送。Figure 3.1显示了包含料斗、输送部分和模具的简化挤出机模型。料斗用于向挤出机连续供应物料。输送段中的机筒和螺杆同时混合和输送物料。挤出机末端的模具为挤出物提供了所需的形状[18，26]。该挤出物会经过进一步的下游加工，如冷却和切粒。

Figure 3.1典型热熔挤出机系统

该系统包括一台驱动电机，该驱动电机能够以给定的速度带动螺杆旋转，并产生一定的扭矩和剪切力。在双螺杆挤出机中，由于机筒内的摩擦热以及双螺杆旋转过程中螺杆之间和螺杆与机筒壁之间的剪切，在机筒中产生热量。加热棒安装在机筒内，冷却水用来保持所需的温度。机筒中的温度用于维持熔体一定的粘度，保证输送和混合，而又不会使物料受热降解。整套系统由中央电子控制单元为主，该单元控制各种工艺参数，例如螺杆速度(rpm)、进料速率、机筒各段和模头的温度以及排气的真空度。中央电子控制单元还包含有关其他参数的信息，如熔体压力和温度、电机安培数、粘度和比能耗。下游配套设备可用于处理挤出物，例如用于冷却的水浴和压缩空气，用于切割挤出物的拉条切粒机和造粒机，以及用于收集挤出物的绕线机。

3.3 工艺开发:关键质量属性和工艺风险因素

产品的关键质量属性(CQA)定义为“物理、化学、生物或微生物特性或特征，应在适当的限度、范围或分布内，以确保所需的产品质量”(ICH Q8)。在热熔挤出工艺中，目标是从单一物料产生具有特定含量和物理状态的均匀的固体分散体(或溶液)产品。然后可以以各种方式将固体分散体添加到最终剂型中。Figure 3.2所示为基于热熔挤出的固体口服剂型生产工艺的简化示例。为了讨论与关键质量属性相关的工艺风险，工艺流程图是为了讨论与关键质量属性相关的工艺风险而对工艺的描述；热熔挤出的工艺过程可能因产品而异。

Figure 3.2固体口服剂型使用热熔挤出连续工艺流程图示例

建立药物CQA模型并识别潜在的工艺风险是制定控制策略重要的第一步[27]。通过热熔挤出生产的药物的CQA通常包括特征、效价、含量均匀度、杂质和与生物利用度相关的质量属性，如剂型和药物释放。产品用途和配方属性(如颜色、气味和味道)也可能受到热熔挤出工艺的影响，应根据产品的预期用途进行考虑。

以下部分为连续热熔挤出工艺开发控制策略时要考虑的工艺风险的简要描述：

3.3.1物料

用于热熔挤出的物料通常包括一定比例的聚合物和API，并添加功能性辅料，如表面活性剂和增塑剂，以及加工助剂，如助流剂。也可掺入其它辅料，如香料。热熔挤出是否能够制成分散体或溶液取决于固态材料的溶解度，这可以通过之前对配方材料的样本特性来评估[28-30]。对API热特性和热降解可能性的深入考察对于确定热熔挤出可行性至关重要。同样重要的是，要了解原料药和辅料的杂质概况、溶剂含量和物理性质，以及材料的可加工性。Table 3.2是与来料特性相关的潜在工艺风险总结。虽然不是一个详尽的列表，但它提出了一些可能是连续热熔挤出工艺特有的过程风险。

Table 3.2

热熔挤出工艺中物料和工艺参数的潜在风险识别

产品关键质量属性CQA	成分属性	潜在工艺风险	相关工艺参数
成分	API物理特性^a 辅料物理特性	不合适的连续喂料	喂料器限定和控制，最小喂料量
含量均匀度	API物理特性 辅料物理特性	不合适的连续混合或偏析	喂料器限定和控制，最小喂料量 螺杆组合，螺杆转速，喂料速度 混合速度和喂料速度（填充度） 粒径控制（如整粒速度，产量，整粒类型/筛网）
生物利用度/药物释放/剂型	物料的玻璃化转化温度/熔点温度 固体物料的溶解度（如最大API聚合物比率） 聚合物的熔融粘度 API在应力条件下重结晶趋势	制备无定型分散体的可能性 维持无定型分散体的可能性	机筒温度曲线 螺杆组合 螺杆转速 产量 冷却时间 室温和湿度 存储/工艺/退火时间
杂质	API和辅料溶剂含量 导致降解的温度区间（热力性质） 吸湿性	水或溶剂的排气不足，可能会使无定形分散体不稳定 热杂质的形成或生长 吸收潮气	挤出中的真空度 熔体的最高温度 室温和湿度
^a比如，粒径，固体内聚力，液体粘度

从控制策略开发的角度来看，辅料和API属性如水分/溶剂含量、粒度和流动性、杂质和热特性可用于确定工艺温度、溶剂去除率和进料速率等热熔挤出工艺范围。同样，改变关键功能性组分的研究(例如，熔融冷却或溶剂涂布的API-聚合物-表面活性剂比率)对于确定含量变化的可接受范围和了解物理稳定性失效的风险因素非常有用。因此，了解API和辅料的物料属性可为配方特性提供信息，并有助于设定热熔挤出的工艺限制条件

3.3.2工艺参数

识别可能影响关键质量属性的热熔挤出和和下游工艺参数在控制策略的开发中也很重要。Table 3.2是热熔挤出连续生产和相关工艺参数的潜在工艺风险示例。

无论是单独计量喂料还是连续混合机混合喂料，喂料能力和喂料方式(固体或液体)引起的变化将始终是评估配方的重要风险因素。作为控制策略开发的一部分，了解在预期产能下喂料的能力是否足够非常重要。

通常，进入挤出机的材料经过输送、熔化、混合和冷却，转化为固体分散体。文献[31，32]中讨论了热熔挤出研发和工艺放大概念。对于任何给定的配方，进料速率、螺杆速度、机筒温度曲线和螺杆构型等工艺参数都会影响填充度、停留时间和比能量。例如，螺杆构型将影响混合程度，从而影响固体分散体的均匀性。此外，来自机筒的温度传导和来自混合螺纹的能量连同停留时间分布，将影响熔体的最高温度和任何热相关属性(例如杂质)。由于热熔挤出过程的多因素性质，多元效应分析是理解工艺风险的一种可行而有效的方法。结合工艺中各因素变化的连续和快速响应，实验设计可以增加对工艺的理解：确定工艺操作范围和建立热熔挤出综合控制策略。无论是通过工艺变量的有意变化开发的还是在固定的操作范围内开发的，用于建立热熔挤出工艺参数的基于风险的方法都可以通过观察到的可能受工艺步骤影响的材料性质变化得到信息(Figure 3.2)。

热熔挤出下游连续工艺通常包括粒径控制步骤，可包括切粒、多级研磨和/或粒度筛分。玻璃态无定形分散体的研磨可能具有挑战性；因此，在基于风险的热熔挤出开发方法中，研磨参数或筛分设备可能是需要考虑的重要工艺变量。

热熔挤出工艺中不论是预混合或是总混合，连续混合参数都可能影响固体分散体(挤出物)或最终剂量的含量均匀性，因此在开发过程中可能被视为工艺风险因素。

总的来说，重要的是评估和确定在连续生产过程中可能发生CQA变化的工艺参数。需要理解到，热熔挤出工艺中工艺参数相互作用的影响，挤出物的下游工艺和储存要求可能限制最终固体分散体制剂的性质。

3.3.2连续工艺

连续制造的工艺开发一方面需要了解工艺过程中的停留时间分布，了解不同工艺过程的混合程度。了解挤出机、混合机、筛分机和任何物料输送装置中的停留时间分布，对于评估物料可追溯性和去除分离不合格物料(质量不达标)非常重要。文献中介绍了评估工艺过程中停留时间分布的方法[33-35]。用于追踪、计算和分离连续工艺过程中消耗或产生的不合格材料的技术可能因设备和操作而有所不同；然而，在开发过程中理解工艺特征能够有助于开发出保证连续生产合格产品的控制策略。工艺开发和放大连续化热熔挤出工艺的另一个关键方面是确定整线的产能和生产速度。生产速度可以决定进料能力、取样频率、过程分析响应时间以及材料取样和分离能力的过程要求。生产量的变化会对剪切、混合和加热产生根本性的变化，从而影响挤出、混合和其他加工过程中的材料质量属性。热熔挤出还可能对某一构型的生产量有特殊限制，如在较高的生产量下对挤出物进行充分的固化和冷却。因此，热熔挤出连续生产中的产能范围的定义是总体控制策略开发和定义的一个重要部分。

最后，对于连续制造工艺的开发，理解工艺起始和结束阶段很重要，其中工艺参数和填充度的快速变化可能会影响关键质量属性。对于热熔挤出来说，确定和调整每个进料器和达到机筒温度曲线的典型时间，以及确定工艺启停期间可接受的挤出机速度的策略，对于设计稳健的控制策略非常重要

3.4 控制策略

3.4.1控制状态

为连续化工艺建立控制状态的目的是保证生产出的产品质量符合要求，并对不合格材料进行剔除。尽管在工艺起始和结束阶段或者在工艺中断期间，连续生产可能不处于控制状态，但是期望能让该工艺在一段时间之后达到并保持控制状态。控制策略的主要功能之一是能够检测和清除在起始/结束或工艺中断期间可能形成的不合格产品。第一步是建立什么是合格产品的标准。对于热熔挤出工艺，用于确定合格产品的一些指标可以包括在可接受限度内的挤出物的活性成分含量、挤出物中的结晶度和降解限度。建立适当的限度通常基于对产品性能的理解，例如生物利用度考虑、杂质的控制和物理稳定性限制等。建立适当的限制还包括选择能够测量产品属性或工艺参数的工艺过程监控系统，根据需要以前馈或反馈方式操纵独立变量，以及去除不合格产品。对于热熔挤出工艺，可以实时监控的变量包括机筒温度；挤出物性质，例如温度、结晶度和活性成分含量；螺杆速度；扭矩以及驱动电流。可以在挤出机的整个工艺段上或在挤出模头上放置监测装置，以实现这些测量。此外，当选择连续生产工艺的监控策略时，选择合适的监控频率对于识别工艺缺陷是很重要的。在确定采样频率时，诸如加料器补料产生的波动以及这些波动如何在系统中传播是需要特别考虑的。此外，多变量建模等技术可用于支持控制策略[36]。多变量建模允许选择利用来自多个输入端测量的信息来验证常规工艺过程中的过程一致性。

美国FDA鼓励实施质量源于设计(QbD)和过程分析技术(PAT)，这是开发热熔挤出工艺的重要工具，以增强对产品和工艺的理解[37]。作为一个连续化工艺，热熔挤出很适合这个框架要求。通过PAT实时监控的关键质量属性包括药物含量、杂质、挤出物温度和结晶度/晶型。对挤出物质量的PAT监控通常伴随着对挤出物透明度的目视检查和对关键工艺参数(例如螺杆转速，进料速率和机筒温度)的监控，以满足整体控制策略的要求。拉曼和近红外(NIR)光谱等PAT工具在实时质量评估和了解药物剂型生产中的挤出过程方面发挥着重要作用[38-48]。

3.4.2收集/转移/剔废

热熔挤出工艺连续生产中根据预先规定的质量标准转移或剔废不合格产品是连续制造控制策略的关键要素。在热熔挤出工艺流程的计划起始和终止期间，可能会有一段时间无法达到预期的产品属性，并需要实施启动和停止产品收集的标准。在正常生产过程中，在整个操作时间内，可能会出现暂时的工艺中断或干扰。可能会出现这样的情况:在干扰期间生产的产品可能会被剔废，而产品的剩余部分会被保留；其他情况可能需要拒收整批产品，而不是一批产品的一部分。这些场景依赖于在过程中的某个点分辨不合格产品的能力。

如果基于时间的可追溯性证明合理，不合格产品的物理分离可在检测到的故障点或下游立即发生。对于热熔挤出，区分不良质量产品的能力通常包括考虑(a)物料的状态，即热熔、冷挤出物、粉末混合物或最终剂量；(b)不合格产品的最小量；以及(c)从故障事件到区分点所需的时间延迟。在控制策略开发中，可以考虑系统对产品取样和区分所需的时间限制。此外，在设计产品转移系统时，理解和证明何时在起始和终止阶段何时达到质量或影响质量，何时在工艺不稳定期间恢复质量可能也很重要。

鉴于响应时间和决策时间可能有限，为产品收集、产品剔废或整批剔废建立先验标准，并说明如何做出或由谁做出这些决策对于连续制造过程非常重要。建立过程监控标准(如警报、调整限值和区隔限值)可以防止临时决策，并确保所收集产品的预期质量和一致性。考虑在过程不受控制时(例如，在启动、关闭和工艺不稳定期间)获得的产品的处置策略是确保生产过程中质量的重要组成部分。

3.4.3不合格产品特征

为保证产品生产质量和特性的一致性，需要结合设备分离不合格产品的能力，制定热熔挤出工艺过程中的工艺操作参数、投料和产品质量的限值。然而，对于连续化生产而言，在给定条件下生产的产品的一致性测定可能涉及对产品质量和工艺参数随时间变化的一些分析。用于检测产品(过程中或最终产品)一致性的采样频率和统计方法的应用可能不同于以往批生产模式下对最终产品的检测。例如，无定形含量的关键质量属性要保证一致性的质量和特性可能涉及挤出机的工艺参数限制(例如，温度、螺杆转速、喂料)；挤出过程中的限制(例如，扭矩)；在线或最终产品的取样频率(例如熔体温度或结晶度的光谱检测)；以及在适当的限度内，代表该批的检测在生产时间上的可变性的最终分析。当证明整个生产过程中产品的一致性时，可调整参数以保持控制状态(如在线混合设置)和允许偏差(如含量变化)的限值可能是需要考虑的重要因素。统计多元模型(如基于主成分分析的模型)也有助于查找工艺参数和中间产品属性之间的联系，从而为连续过程建立指引。此外，可以实施复杂的监督控制(例如，模型预测控制)，其包括监测过程、检测与稳定生产状态的偏差、以及对可能的偏差采取行动。这涉及通过中央数据采集系统[例如，监控和数据采集(SCADA)] [36]在几个不同的分析仪、执行器和与机组运行相关的统计模型(例如，挤出机)之间进行集成和交互。

此外，如果使用不同批次的原辅料进行连续生产，了解不同批次之间的影响非常重要。可以考虑识别因连续加工而可能影响质量的原辅料属性(如表3.2)，并保持合适的物料规格。

3.4.4产品追踪

与任何药品一样，连续热熔挤出工艺的可追溯性包括了解最终产品中特定批次的原辅料(辅料和活性成分)。这需要了解物料或产品如何通过连续生产线的。由于这些物料是在热熔挤出连续生产过程中随时间推移而加入的，因此可追溯性还包括了解最终产品生产过程中工艺参数的变化历程。这对于许多质量控制方面非常重要，包括潜在的召回和质量调查，也是GMP的基础。流程中某一点的流程故障或偏差可能会影响到下游的质量。因此，了解物料在系统中的流动(例如，每个加工步骤中的停留时间分布)是建立可追溯性的关键。挤出机和其他制药设备都具有反复混合能力，这可能有助于实现均匀性，但对可追溯性有物理限制。文献[49]中描述了确定停留时间分布与挤出机加工参数的实验。然而，对于完全连续的制造过程，对物料可追溯性的理解和物料流的表征应考虑所有可能导致物料滞留的加工步骤、过渡和缓冲。总的来说，通过监控过程时间和跟踪系统中的物料消耗和流动来建立物料可追溯性的能力将是连续热熔挤出控制策略的另一个关键要素。

3.5 工艺放大

热熔挤出是一个连续化的工艺过程，与批次化间歇生产相比更容易放大。为扩大生产规模而进行的技术转移需要彻底了解热熔挤出工艺的特点。根据Patil等人的研究，工艺参数如熔体温度、熔体粘度、模头的机械强度、设备内熔体的分布和模具的几何形状，可用于确定放大过程中热熔挤出工艺的转移[50]。对于连续热熔挤出工艺，可以通过多种方式实现放大，包括运行更长时间，增加相同设备中的物料产量，增加机筒尺寸和螺杆直径，或平行增加设备[51]。在控制策略的开发过程中，可以根据对产品和工艺的理解来考虑与每种放大策略相关的质量风险[32，52–54]。例如，增加固定尺寸设备的生产量会影响停留时间分布和时间常数，从而影响均匀性。此外，当增加生产量时，取样策略的有效性和对工艺波动的响应可能会受到影响。当增加生产或运行时间时，物理化学条件可能会受到影响。例如，由于系统的加热/冷却能力，设备部件可能会经历额外的磨损，或者物料可能会随着时间的推移而堆积。理化条件的变化会影响成品的质量和稳定性。最后，在增加制造或运行时间时，可能会有操作方面的考虑，这可能包括运行时间内由于人员、材料或设备转换而导致的故障。总的来说，通过评估开发过程中的工艺参数和生产量，并将处理时间作为控制策略稳健性的一个额外因素，可以解决规模扩大带来的风险。

3.6 稳定性

由于光照、湿度和温度等环境因素，热熔挤出药品的质量会随着时间的推移而变化。在稳定性测试下，对随时间变化有风险的药品的关键质量属性进行评估，以确定药品的保质期，并证明该产品具有可接受的产品质量。稳定性属性，如描述、含量测定、降解产物、含水量和溶出度，适用于大多数药品，此处不再讨论；下面只讨论热熔挤出物(即固体分散体)的稳定性。

对于用热熔挤出工艺制备的药物，无定形物含量在货架期内的变化会对溶出度或体外释放产生不利影响，并可能导致生物利用度和/或功效降低。在产品开发过程中，导致重结晶的原因，如相对湿度、温度、赋形剂相互作用、玻璃化转变温度和水含量，可以促进无定形/结晶含量的适当控制策略的开发[55]。这一知识可用于辅料质量、工艺和环境条件的适当选择，以及容器封口系统的设计，以最大限度地延长保质期。中间体和/或药物产品中结晶含量的测量可通过连续生产过程中的在线物理测量和稳定性评估获得[42，56，57]。也可以考虑采用一种鉴别药品结晶含量的离线溶出方法[58]。在初始稳定性研究期间，通过测量药品在货架期结束时的无定形或结晶含量，可以帮助确定重结晶的总体风险，以及结晶度测试是否应被视为常规稳定性测试的一部分。

热熔挤出也会影响药物产品的气味和味道。根据药品的用途，在评价稳定性时可能也需要考虑这些属性。

3.7 批次化与连续化的对接

当热熔挤出从批次化转变为完全连续的生产过程时，应重新检查控制策略并进行适当的修改，以确保控制状态和产品质量能够长期保持。用于分批热熔挤出工艺的控制策略可能不适合完全连续化生产的工艺，因为引入的潜在可变性不会被随后的分批混合步骤抵消。特别重要的是保持挤出物的无定形/结晶度和活性成分含量的均匀特性和质量的控制策略。仔细识别和评估特定变更的风险将有助于确定对新控制策略元素的选择(例如，取样、过程控制和操作变更)。风险分析还可包括其他因素，如产品的复杂性(如强效、低剂量等。)、药物释放特性和稳定性。与其他工艺变更一样，批次生产和连续生产之间的产品质量对比分析可以了解对药品的影响。在测量系统发生变化的情况下，质量数据的可比性(例如，在线与离线检测)可能需要考虑中间体材料的性质和稳定性、最终药品的关键质量属性以及分析方法的衔接。

3.8 监管规范

目前，美国法规或指南中没有禁止实施连续生产的内容。对于批次和连续生产，在商业环境中保证可靠和可预测的加工和产品质量的监管期望被认为是相同的。全球各地的监管机构都在强调采用基于科学和风险的方法来确保产品质量。这些概念包含在ICH的 Q8(R2)、Q9、Q10和Q11[59–61]指南中；FDA工艺指南，PAT-创新药物开发、生产和质量保证框架[37]；和QbD范式中。在线监控技术(PAT)指南特别指出，引入连续工艺可能是采用基于风险的科学方法进行工艺设计的结果之一。这些指导文件和QbD框架可用于制定和实施完全连续的热熔挤出过程。

批次或批次的定义具有重要的监管含义，尤其是在cGMPs下的产品召回和其他监管或执法行动方面。21 CFR 210.3将批次定义为“特定数量的药物或其他物料，旨在具有统一的特性和质量，在规定的限度内，并在同一生产周期内根据单一生产订单生产。”此外，批次被定义为“在规定限度内具有统一特性和质量的批次，或批次的特定识别部分；或者，对于通过连续工艺生产的药物产品，它是以时间或数量为单位，以确保其在规定限度内具有统一特性和质量的方式生产的特定确定数量。”尽管21 CFR 210.3允许在批或批次的定义中具有灵活性，但实施连续制造的基本监管预期是批或批次具有“在规定限度内的统一特性和质量”。对于连续热熔挤出工艺，可考虑生产时间段、加工物料数量或生产变化(例如，不同批次的进料)来定义批次。批次或批次的描述有助于工艺开发过程中最优控制策略的设计。

3.9 结论

从技术和监管角度来看，完全连续的热熔挤出工艺是可行的。针对连续加工的独特方面(如材料可追溯性)的控制策略，以及控制过程随时间变化的要素，可降低产品质量风险。保持控制状态和确保在规定范围内的统一特征和质量的能力可能是证明和实现连续制造的运营效益的关键。科学合理、基于风险且稳健的控制策略是实现这一目标的内在要求。

REFERENCES