近年来，许多大规模多中心临床试验，都以阴性结果告终，甚至有学者提出脓毒症是临床试验的“坟墓”，也进一步佐证了脓毒症存在很大的异质性，需要对其进行分门别类，探讨亚型，不仅是为了更好地判断临床特点和预后，更重要的是为了针对不同的亚型采取精准治疗，进而改善脓毒症患者的预后。
一、不同类型的脓毒症亚型
目前关于脓毒症亚型的研究还处于初步阶段，还没有关于纳入指标和研究方法的统一规范。根据分类基础的不同，脓毒症亚型主要分为以下几类：①基于基因组学指标的脓毒症内型（endotype）；②基于生物标志物和临床指标的脓毒症亚型；③基于临床大数据的脓毒症表型（phenotype）。这些不同亚型的分类依据、数据来源、预后指标和治疗异质性都各有特点，下面进行详细阐述。
关于基因组学脓毒症亚型的研究多为前瞻性的小样本队列研究。来自英国的Davenport等2016年的一项前瞻性队列研究，探索数据库来自265例社区获得性肺炎所导致的脓毒症患者，检测外周血白细胞的全基因表达，通过聚类来确立不同的脓毒症亚型，然后在另外106例患者中验证上述亚型。本研究确立了2个脓毒症亚型，即脓毒症反应特征（sepsis response signatures，SRS）1型（108例，41%）和SRS 2型。SRS1型表现出免疫抑制特性，包括内毒素耐受、T细胞衰竭和人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ表达下调。临床特征方面，SRS 1型疾病严重程度更重，更容易出现低血压和使用血管活性药物。SRS 1型的14 d、28 d和6个月病死率也均显著高于SRS 2型。上述结果在验证数据库中均得到了很好的验证。另外一项关于基因组学脓毒症亚型的研究同样来自英国，探索数据来自306例脓毒症患者，第一验证数据为216例脓毒症患者，第二验证数据为上述Davenport等的265例社区获得性肺炎所导致的脓毒症患者，基因检测为包含140个基因的外周血全基因表达。结果发现，4个脓毒症亚型，即Mars 1~ 4型，其中Mars 1型病情最重，发生休克的比例最高，病死率也显著高于其他3个亚型。并且BPGM和TAP2基因对于Mars 1型的诊断具有特异性。
以上两项研究纳入的均为成人脓毒症患者，Wong等的研究旨在探索儿童脓毒症的基因组学亚型。该研究的探索数据纳入了168例儿童脓毒症患者，验证数据为132例脓毒症患者，检测了100个基因。结果将儿童脓毒症患者分成A和B 2个亚型，其中A型的病情更重，预后更差。并且该研究还分析了不同亚型对糖皮质激素治疗的异质性，发现A型患者糖皮质激素治疗显著获益，而B型则为阴性结果。
国内章仲恒团队根据基因表达数据度（the Gene Expression Omnibus，GEO）和ArrayExpress数据库的资料，纳入了1613例脓毒症患者，并将其分为2个亚型，1型的特点是免疫抑制，且病死率高于2型。此外，还常采用遗传算法（genetic algorithms，GA）建立了5基因模型（C14orf159、AKNA、PILRA、STOM和USP4）。在外部验证队列中，该模型比SRS亚型的分类方法表现更好，与急性生理学与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）评分表现相当。该研究还在一个数据库中进行了治疗异质性分析，发现2型患者使用氢化可的松会增加病死率，而在1型患者中则不会。
另外3项基于基因组学脓毒症亚型的研究也与上述结果类似或基于上述亚型，并且Wong等的另一项在儿童脓毒症中的研究同样发现了不同亚型对糖皮质激素治疗的异质性。
上述这些脓毒症亚型的优点是从根源上分型，将机制与临床结合，与肿瘤等传统疾病的分型及精准治疗类似。缺点是研究的样本量都较小，并且基因的检测时间长，而脓毒症病情急、变化快，临床决策需要非常及时、随时调整。另外，基因检测的费用也较高。
这一类脓毒症亚型的研究都来自美国Calfee教授团队，该团队的研究所纳入患者都来自既往的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究，因此不仅可以探索不同亚型的临床特征及预后情况，还可以分析不同亚型对于某种治疗的效果差异。起初该团队研究的是急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的亚型，他们根据临床指标和8个生物标志物指标，采用聚类统计的方法（非监督机器学习），将ARDS患者分为了2个亚型，2型具有高炎症反应型，病情更重，病死率更高，且对于2型患者，高呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）治疗能降低病死率，1型则相反，高PEEP治疗会增加病死率。
2018年该团队又对既往的一项关于辛伐他汀治疗ARDS的多中心RCT（HARP-2）的数据进行了二次分析。该研究纳入了540例脓毒症引起的ARDS患者，同样根据临床指标和生物标志物进行聚类分析，确立了2个亚型，1型的炎症反应性更高，预后更差，28 d病死率更高。HARP-2研究的原始结果为阴性结果，但该研究二次分析发现，对于高炎症反应性的1型患者，辛伐他汀能显著降低患者的病死率，而2型则不能。然而，同年，该团队的另外一项对于既往RCT的二次数据分析，虽然也发现了2个亚型，并且1型为高炎症反应性、预后更差，但并没有发现2个亚型对阿托伐他汀治疗的异质性。
然而，这些亚型的识别都依赖于血中生物标志物的定量结果，如白介素-8、PC、白介素-6和sTNFR-1等，这限制了在临床工作中对脓毒症表型的实时性前瞻识别，因此，Calfee团队在2020年对 既往一项多中心RCT的数据进行了二次分析，使用上述数据库中24个可简单获取的临床指标进行了机器学习，建立了可以在床边快速识别的临床机器学习分类器，该方法同样分为2个脓毒症表型，并且该结果与上述所提到的使用炎症因子等作为分类指标的分型方法具有一定的同质性，使得这种分类方法在临床工作中更加简单可行，易于推广。
除临床指标指导分型外，本课题组通过对既往一项多中心RCT的二次分析，对比了引入微生物变量后对分型的影响，结果在结合临床指标和微生物学变量进行分型后，脓毒症亚型的分组发生了显著改变，而宿主的个体变量对表型的贡献在β型和γ型中表现出更大的变化，其临床特征也发生了改变，并且对于γ分型而言治疗效果也出现了显著改变，这表明微生物数据在使用机器学习方法进行脓毒症分类中可能有一个未被充分认识的作用。
脓毒症患者的特点为病情重、发展快，需要临床上快速做出决策，因此，对于临床医师来说，可能没有足够的机会去花数天时间等待基因组学、微生物学或生物标志物等需要送检的定量化结果。而另一方面，脓毒症患者正因为病情危重，所以拥有非常丰富的电子病历资料，因此对于这类患者，应用直观的、可床旁快速获取的、丰富的临床数据来进行分型似乎更具有临床可实施性。
对于脓毒症而言，2019年度影响最大的文章，无疑是来自美国匹兹堡大学的Seymour等发表在JAMA上，根据临床大数据和机器学习方法探索脓毒症表型的研究。该研究采用聚类统计、机器学习及模拟的方法回顾性分析数据。在2万多例脓毒症患者中根据29个早期临床指标，确定了α、β、γ和δ 4个表型，并在另外4万多例脓毒症患者、1个既往队列研究和3个既往RCT的数据中验证上述表型。研究结果发现上述4种脓毒症表型具有不同的临床特征：α表型最常见，使用升压药物剂量最小；β表型患者年龄较大，合并症多及肾功能不全；γ表型患者炎症反应和呼吸功能不全更多；δ表型更多发生肝功能不全及休克。4种表型的28 d和365 d病死率显著不同，并且炎症标志物的水平也存在显著差异。模拟模型还发现，在既往的RCT数据中，改变表型频率能够显著改变试验结果。该研究开创性地应用重症医学中比较容易获取的早期临床指标，应用大数据和机器学习的方法确定了与宿主反应、临床预后和治疗效果相关的4种表型，具有重要意义。但关于大数据和精准治疗方面，不同医院数据的异质性和统计模型的选择仍是未来研究需考虑的方面。
国内章仲恒团队根据监护室医学信息数据集（medical Information Mart for Intensive Care Ⅲ，MIMIC-Ⅲ）数据库的临床资料，纳入了14 993例脓毒症患者，亦采用聚类统计学的方法，基于24 h内的临床指标，将脓毒症患者分成了4个亚型，1型为相对轻的患者，2型的特征为呼吸功能不全，3型为多器官功能不全和休克，4型为神经功能不全。其中，3型的90 d病死率和住院病死率均显著高于其他亚型，1型的病死率最低；3型患者液体入量最多，并且对于该型患者，液体入量多能降低病死率，而对于4型患者液体入量多，反倒增加病死率。
二、脓毒症亚型与精准治疗
如前所述，脓毒症是不同原因感染所导致的致命性器官功能不全，因此，脓毒症是一个综合征，治疗上不能“一刀切”，可能需要根据类别进行精准治疗。最近关于脓毒症亚型的一些研究为脓毒症的精准治疗开辟了崭新的道路，不同亚型对于某种治疗的异质性，也让我们看到了脓毒症治疗的希望。
如前所述，基于基因组学的亚型中，Wong等在儿童脓毒症中的2项研究都分析了不同亚型对于糖皮质激素治疗的效果，结果均发现，免疫抑制、病情重、预后差的亚型A型患者，糖皮质激素治疗能显著降低病死率，而病情相对轻的B型则不能。Calfee团队的4篇文章都是对既往RCT数据的二次分析，这4篇文章纳入指标和方法学类似，都确定了2个亚型，即高炎症反应的1型和低炎症反应的2型，3篇文章发现了不同亚型的治疗异质性，而另外1篇则表明阿托伐他汀在不同亚型间没有治疗异质性。Seymour等基于临床大数据将脓毒症患者分为4型，分别是α型、β型、γ型和δ型，通过模拟的方法发现，既往的RCT数据中，改变某一表型患者出现的频率能够显著改变治疗的结果，即增加某一亚型的患者比例可能会使原本阴性的结果变为阳性，或者使原本阳性的结果变为阴性。
国内马朋林团队基于国内25家三级教学医院的数据，纳入了1437例脓毒症休克患者，采用聚类分析将脓毒症休克分为5种亚型，其中1型占大多数，2型患者病情严重程度最高，3型以肾功能不全为特征，4型以呼吸衰竭为特征，5型的病死率最低。该分类方法所使用的分类依据既包括体重、感染部位等易于获得的临床指标，也包括生化指标、炎性标志物等生物标志物。该研究中发现了由初始大容量灌注过渡到后期限制容量输注的过渡时机的选择以及血管活性药物的使用在不同的亚型中产生不同的预后效果，这种治疗异质性在eICU数据库中得到验证。国内章仲恒团队基于MIMICⅢ数据发表在Critical Care上的文章，同样发现不同类型的患者对于液体治疗的效果存在差异。
确实，关于亚型的研究让我们看到了脓毒症精准治疗的希望，但无论是脓毒症亚型，还是精准治疗都仅仅是起步阶段，还有很多方面仍有待完善。例如，依据基因组学进行的亚型分类，虽然在更好地探索发病机制和指导精准化治疗方面表现良好，但在临床应用中受限于测序时间长、费用昂贵等问题；生物标志物虽然相较于基因检测的结果更易获取，但数天时间对于异质性高、病情重、进展快的脓毒症而言仍无法及时、有效地指导治疗变化；基于临床大数据的分型，虽然解决了上述问题，但由于数据异质性大，且并无与感染相关的指标，缺乏统一分型标准。
我们目前仍然面临以下问题：①究竟应该选择基因组学指标、炎症标志物指标、易于获取的临床指标，还是某几种指标的组合？目前还没有定论，还需要大量的研究来验证。②工智能蓬勃发展，机器学习将各种复杂的算法变为可能，为疾病的分类提供了很多便捷，但大部分临床医师并不能很好地理解这些模型建立的原理和方法，在机器学习与临床结合方面可能会存在鸿沟，因此，究竟选用什么样的模型？哪种模型能达到统计和临床意义的完美结合？这些问题也存在很大的研究空间。③我们寄希望于脓毒症亚型能为我们带来治疗上的惊喜，希望各种治疗在不同的亚型间能体现出不同的治疗效果，但这些基于既往RCT的数据二次分析还存在很大的局限性，未来可能需要通过亚型来指导前瞻性的临床试验分组，为新的治疗方法的开展提供更强有力的证据。
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