目 录
01
前言
02
新冠临床试验的启示与思考
03
RCT的未来之路
04
小结
前言
01
COVID-19临床试验注册情况
目前在国际和国内有关COVID-19临床试验注册是非常多的。
02
COVID-19药物治疗的现状
03
COVID-19临床试验的现状
这些临床试验结果给我带来什么启示和反思?
新冠临床试验的启示与思考
那些曾被我们错误使用的临床药物
……
克力芝
随机对照研究(克力芝99人 vs. 标准治疗组100人)
克力芝不能缩短COVID-19患者临床改善的时间
克力芝不降低COVID-19患者28天死亡率
克力芝不能缩短病毒清除的时间
13.8%患者因克力芝副作用而早期停药
无效!
羟氯喹
后续国外的观察性研究显示,羟氯喹对于新冠病毒感染患者的治疗无益处,相反,反而会增加室性心律失常和院内死亡的危险
羟氯喹不缩短新冠核酸转阴时间
羟氯喹不缩短新冠症状缓解时间
羟氯喹显著增加不良反应发生率
无效!
阿奇霉素
发表于Lancet的随机对照试验
阿奇霉素治疗 vs. 标准治疗
阿奇霉素不能缩短COVID-19社区患者症状恢复时间
阿奇霉素不能减少COVID-19社区患者入院风险
研究结果不支持常规使用阿奇霉素
无效!
>一些药物并未经过严格临床试验验证,既已投入临床使用,甚至写入指南;后续临床试验证明这些不但不能降低病患病死率,还可能增加不良反应和社会医疗负担
>遵循循证医学的重要性,宁“稳”勿“快”
>要有独立思考和求真务实的探索精神,不能人云亦云
>目前一些专家或指南推荐的药物,需要在后续严格的临床试验中确证其疗效和安全性:阿兹夫定、连花清瘟胶囊等
01
COVID-19药物临床试验的启示
/ important /
阿兹夫定
药物的临床有效性要经过严格的临床试验
>Ⅰ期临床试验:药物的安全性及人体的耐受性,药物副反应与药物剂量递增之间的关系,二是研究药代动力学,包括代谢产物的鉴定及药物在人体内的代谢途径。
>Ⅱ期:药物的安全性和疗效。应用安慰剂或已上市药物作为对照药物对新药的疗效进行评价,疾病的发生发展过程对药物疗效的影响;确定III期临床试验的给药剂量和方案;获得更多的药物安全性方面的资料。
>Ⅲ期临床试验:药物安全性和疗效,对药物的获益/风险进行评估。
>Ⅳ期临床研究是新药上市后进行的临床研究。
存在争议药物及提示
……
糖皮质激素
“
题目
Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19——Preliminary Report
“
题目
Corticosteroid treatment in severe COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome
糖皮质激素
糖皮质激素在严重的病毒性呼吸道感染中的有益作用取决于在正确的时间对正确的病人选择正确的剂量
糖皮质激素-精准化分层使用
Highlights
12,862 COVID-19 cases on corticosteroid therapy or not were retrospectively studied
NLR at admission is a key factor for patients with high or low risk of death
An NLR > 6.11 was associated with lower mortality in patients on corticosteroids
Corticosteroids did not reduce mortality in patients with an NLR < 6.11 or with T2D
糖皮质激素一脓毒症
糖皮质激素在脓毒症中同样存在不一致的研究结果和争议。
Paxlovid
“
题目
Oral Nirmatrelvir for High-Risk,
Non-hospitalized Adults with Covid-19
“
题目
Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge
美国国立卫生研究院(NIH)建议将Nirmatrelvir作为疾病进展高风险的非住院成人抗病毒治疗的首选,无论是否接种疫苗
两项研究均证实Nirmatrelvir能降低非住院COVID-19患者进展为重症的风险,并通过亚组分析证实EPIC-HR实验中关于65岁及以上患者与65岁以下患者间疗效的差异
“
题目
Efficacy and Safety of Paxlovid
in Severe Adult Patients with SARS-Cov-2
Paxlovid未降低28天死亡率
Paxlovid未缩短核酸清除时间
不同人群,Paxlovid治疗效果不尽相同,强调对人群精准分层的重要性!
托珠单抗—IL-6的受体及生理学效应
1
托珠单抗
>多中心、随机、对照试验
>人群:COVID-19住院患者
>干预:2剂(8mg/kg)托珠单抗 vs. 安慰剂
>主要结局指标:28天内死亡或需机械通气支持的符合结局
>主要结果:在未接受机械通气的新冠肺炎住院患者中,tocilizumab降低了进展为机械通气复合结局或死亡的可能性,但并没有提高生存率
>发表于Lancet的多中心、随机、对照试验
>人群:COVID-19住院患者
>干预:1或2剂(8mg/kg)托珠单抗 vs. 安慰剂
>结局指标:60天死亡率,出院时间,病毒载量,血清内新冠中和抗体量
>主要结果:未降低60天死亡率
>按照人口学、基线疾病、基础病、生化指标进行亚组分析,未见托珠单抗治疗的受益人群
>病毒清除时间在两组患者间相似
两项RCT试验结果的不一致性,提示对人群进行分层治疗的重要性,寻求分层指标迫在眉睫!
RCT的未来之路、小结
未来之路—更精准化、细致化的临床研究
▲ 已知的脓毒症病理生理学机制及干预靶点
>“无效”可能是异质人群对治疗反应的均值效应
>对异质人群更精准的区分其所属亚型,并针对可能受益的亚群进行临床试验,是未来临床试验实现精准化的关键
/ 参考文献 /
[1] https://covid19.who.int/
[2] Group T. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19- Preliminary Report [J]. New England Journal of Medicine, 2020.
[3] Liu J. Corticosteroid treatment in severe COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest. 2020; 130(12): 6417-6428.
[4] Arbel R. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge . N Engl J Med . 2022: 387(9): 790-798.
[5] Hammond J. Oral Nirmatrelvir for High-Risk , Non-hospitalized Adults with Covid-19 . N Engl J Med . 2022; 386(15): 1397-1408.
[6] https:/www . covid19 treatment guidelines .nih . gov / management /clinical -management / nonhospitalized - adults - therapeutic - management
[7] Haimmond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al Oral nimatrelvir for highrisk, nonhospitalized adults with Covid-19 . N Engl J Med 2022; 386: 1397-408.
[8] Nat Rev Rheumatol. 2017 Jul; 13(7): 399-409.
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