ARDS患者V-V ECMO期间应用俯卧位：一项合并的个体患者数据分析

摘要

背景：应用俯卧位（PP，prone positioning）可降低急性呼吸窘迫综合征（ARDS，acute repiratory distress syndrome）患者的死亡率。在V-V ECMO期间俯卧位使用的潜在收益尚不清楚。本研究的目的是评估体外支持治疗（V-V ECMO）期间的俯卧位使用与既往欧洲队列研究中患者的合并人群的ICU死亡率之间的相关性。

方法：我们对欧洲队列研究的合并个体患者数据进行了分析，比较了重度ARDS患者在ECMO期间应用俯卧位（俯卧位组）和“常规”ECMO管理（仰卧位组）的患者。

结果：共纳入5项研究的889名患者。仰卧位组和俯卧位组的未调整ICU死亡率分别为52.8%和40.8%。在Cox多元回归分析中显示，ECMO期间的PP应用与ICU死亡率的降低无显著相关性（HR 0.67 ，95%CI:0.42–1.06）。应用倾向性评分匹配确定了每组227名患者。仰卧位组和俯卧位组患者的匹配样本ICU死亡率分别为48.0%和39.6%（p=0.072）。

总结：在大量接受V-V ECMO的ARDS患者中，ECMO期间俯卧位的使用与ICU死亡率降低无显著相关性。该程序的影响必须通过前瞻性随机对照试验进行明确评估。

关键词：急性呼吸窘迫综合征（ARDS），体外膜肺氧合（ECMO），俯卧位，汇总数据分析，死亡率

简介

俯卧位（PP）已被证明可降低中重度ARDS患者的死亡率。既往研究表明，俯卧位对大多数低氧血症患者的生存收益更大。在这些患者中，呼吸衰竭的进一步恶化或无法维持保护性通气可能导致患者需要进行体外气体交换，特别是静脉-静脉体外膜肺氧合（V-V ECMO）。然而，因为担心在体外支持期间俯卧位可能导致危及生命的并发症和缺乏经验，接受V-V ECMO的患者一直以来都是采用仰卧位治疗。最近，许多团队报告了V-V ECMO期间应用PP的可行性，这可能与氧合、CO2清除和呼吸系统顺应性的改善相关。几项欧洲队列研究评估了ECMO期间PP与患者预后之间的相关性，其结果相互矛盾。

中国（NCT04139733）和法国（NCT04607551）目前正在进行两项随机对照研究，以前瞻性评估该措施对ECMO支持的持续时间和成功脱离ECMO时间的影响。这两项研究都将评估死亡率作为次要终点。然而，由于这两项研究最近才开始纳入患者，结果将不会很快公布。在此之前，医生可能会怀疑PP是否应该被视为ARDS患者V-V ECMO的合理治疗辅助手段。在新冠肺炎大流行期间，ECMO的广泛使用也促使人们更好地了解了该程序对预后的影响。

我们对5项欧洲队列研究的合并个体患者数据进行了分析，比较了V-V ECMO期间PP治疗的严重ARDS患者与仰卧位“常规”ECMO治疗的患者。本研究的主要目的是评估ECMO期间PP对ICU死亡率的影响。

方法

我们收集了来自评估V-V ECMO期间PP使用与临床预后之间相关性的研究中的个体成年患者数据，并将该人群（俯卧位组）和仰卧位患者（仰卧位组）进行比较。我们的分析仅限于过去10年内（2011年7月-2021 6月）发表的研究，因为在过去10年中ECMO管理取得了改进，且最近有证据证明PP和ECMO对重度ARDS患者的生存有益。

检索策略

于2021 1月15日和2021 7月31日进行PubMed搜索，以确定符合资格标准的队列研究。以“体外膜肺氧合”和“俯卧位”作为关键词。然后对手稿进行审查，以评估其纳入资格。对于每个符合条件的研究，我们要求相应通讯作者提供完全匿名的个体患者数据以及变量定义。

伦理批准

所有研究均由当地机构审查委员会独立审查和批准。

数据收集

我们从单个研究数据库中提取了基线时（即ECMO开始前）的以下参数：年龄、性别、体重指数、并发症、ARDS病因、动脉氧分压与吸入氧分数之比（PaO2与FiO2）、ECMO开始时的SOFA评分，以及ECMO开始前的治疗（即NO、PP、肾脏替代治疗和机械通气持续时间）。ECMO配置参数根据ELSO马斯特里赫特条约进行描述。记录PP操作的并发症。我们还收集了ECMO治疗的持续时间、ICU住院时间和出院时的预后。

对于在ECMO期间进行PP的患者，我们还收集了PP开始时的ECMO日期和PP周期数。

终点

主要终点是评估ECMO期间PP使用与ARDS患者ICU死亡率之间的相关性。次要终点包括评估ECMO期间PP与院内死亡率、ECMO脱机成功率、ICU停留时间和ECMO开始后60天内成功脱机时间的相关性。此外，作为一个探索性终点，我们旨在评估在ECMO期间使用PP是否与特定预定义患者亚组的预后改善相关。所有研究均由各地方机构审查委员会独立审查和批准。

统计分析

根据数据分布，连续数据以均值±标准差或中位数（四分位数间距）报告。通过Shapiro–Wilk检验和使用分布直方图的目视检查法评估数据的正态性。分类数据报告为计数（比例）。没有对缺失数据进行归因。为评估V-V ECMO期间俯卧位患者（俯卧位组）和仰卧位患者（仰卧位组）之间的差异，我们分别在连续变量和分类变量中进行了非配对Student T检验（或Wilcoxon–Mann–Whitney检验）和卡方检验（或Fisher精确检验）。

通过Kaplan–Meier法描述了俯卧位组和仰卧位组的ICU生存率。并非所有患者都有出院日期（或ICU出院后死亡）记录。出于这个原因， ICU入科后60天内转出的患者受到了严格审查。通过对数秩检验评估存活曲线间的统计差异。

我们通过COX比例回归模型探讨了60天ICU死亡率的独立相关性。我们在这个模型中包含了一组有临床意义的变量，这些变量是事先选择的：年龄、性别、肥胖、慢性呼吸系统疾病、慢性心力衰竭、恶性肿瘤、免疫缺陷、慢性肝病；PaO2/FiO2；SOFA评分；移动ECMO转移；ECMO前机械通气天数；ECMO前和ECMO期间的PP应用。模型中纳入的并发症是根据既往文献选择的，这些文献表明其对ARDS危重患者预后的独立作用。使用相同的上述具有临床意义的变量，通过多元逻辑回归模型评估院内死亡率的独立预测因子。

Logistic回归和COX比例回归模型的多变量模型结果分别报告为优势比（OR）或风险比（HR）及95%置信区间（95%CI），均通过使用原始研究作为聚类变量进行稳健聚类调整。

采用倾向性评分匹配法评估ECMO期间PP应用对患者预后的影响。通过Kaplan–Meier法估计匹配的俯卧位组和仰卧位组之间60天生存概率的差异，并通过对数秩检验进行比较。对于匹配的队列，我们还描述了ICU和院内死亡率、ECMO脱机成功率、ICU停留时间和ECMO开始后60天内成功脱机的时间。

为了探讨俯卧位在ECMO患者特定亚组中的潜在作用，我们评估了预先定义的临床相关亚组中俯卧位组和仰卧位组与院内死亡率的相关性。然后根据年龄（是否>50岁）；肥胖（临界值：BMI>30 kg/m2）；SOFA评分（是否>12分）；基线PaO2/FiO2＞60；ECMO前使用俯卧位；ECMO前机械通气的持续时间（>~7天）对患者进行分类。

统计显著性报告为p值<0.05（双侧）。使用STATA/MP 16.0 for Windows（StataCorp LLC，College Statio，TX 77845，USA）和GraphPad Prism 8 for Windows（版本8.0.2，GraphPad Software，Inc.）进行统计分析。

结果

在经检索策略确定的151篇文献中，有5篇符合资格标准，并被纳入分析（见表1）。

在纳入的5项研究中，未调整的ICU死亡率和院内死亡率以森林图的形式呈现。

共纳入889名患者，仰卧位组575名，俯卧位组314名。ECMO配置中以股骨颈静脉入路最为常见（66%），其次是股骨颈动脉（18%）和颈静脉双腔（16%）插管。

俯卧位组患者在V-V ECMO期间接受了2（1-3）次PP应用，在ECMO支持期间共进行了824次PP应用。首次俯卧位前的ECMO平均持续时间中位数为5（2-6）天。53次（6.4%）PP应用报告了并发症。9次（1.1%）PP操作因并发症而终止。我们没有记录任何意外拔管或ECMO套管移位。1名患者在俯卧位时发生室性心律失常。16例（1.9%）和15例（1.8%）发生插管插入部位出血和孔外血流下降，是最常见的并发症。其他报告的并发症包括呕吐（13.16%）和血流动力学不稳定（8.1%）。

表2描述了根据研究组的研究人群。两个研究组的年龄、PaO2/FiO2比率和ECMO前机械通气时间相似。Prone组的BMI中值较高。仰卧位组的免疫缺陷更频繁，而SOFA评分高于俯卧位组。Prone组在ECMO前更频繁地使用PP。

Prone组60天未调整ICU（见Kaplan–Meier分析，图E2，附加文件1）和住院死亡率较低。

表E1显示了60天ICU死亡率的独立预测因子（见附加文件1）。恶性肿瘤、慢性肝病和SOFA评分与较高的死亡率独立相关。ECMO期间接受PP治疗的患者ICU死亡率的降低没有统计学意义（HR 0.67 95%IC:0.42–1.06）。

表2描述了根据研究组划分的研究人群。两个研究组的年龄、PaO2/FiO2比率和ECMO前机械通气时间相似。俯卧位组患者的BMI中位值较高。仰卧位组的免疫缺陷发生率更高，而SOFA评分高于俯卧位组。俯卧位组在ECMO前使用PP的频率更高。

俯卧位组60天未调整的ICU死亡率和院内死亡率较低。

表E1显示了60天ICU死亡率的独立预测因子。恶性肿瘤、慢性肝病和SOFA评分与较高的死亡率独立相关。ECMO期间接受PP应用的患者ICU死亡率的降低无统计学意义（HR 0.67，95%IC:0.42–1.06）。

年龄、慢性心力衰竭、恶性肿瘤、免疫缺陷、慢性肝病和SOFA评分均与较高的院内死亡率独立相关。ECMO期间PP应用与死亡率降低无显著相关性（HR 0.79，95%IC:0.46–1.35）。

每组共有227名倾向性评分匹配的患者。匹配人群的特征和结果见表3。在“匹配”的俯卧位组中，患者接受的俯卧位操作次数中位数为2（1-3）次，且是在ECMO支持5（2-5）天后开始的。

仰卧位组的ECMO持续时间明显较低，而俯卧位组的ICU生存率和院内生存率均高8.4%（p值分别为0.072和0.073）。

Kaplan–Meier生存分析显示，俯卧位组的60天死亡率较低（对数秩检验p=0.002，见图1）。

作为一个探索性终点，我们评估了在ECMO期间PP应用与预定义的临床相关亚组的院内死亡率之间的相关性（图2）。ECMO期间PP应用与院内死亡率降低相关性最强的患者亚组包括：年龄≤50岁组、BMI≤30 kg/m2组、SOFA评分＞12分组、PaO2/FiO2比值≤60 mmHg组、ECMO前未应用PP组以及ECMO前机械通气持续时间≤7天组。

讨论

在这项纳入了889名患者的欧洲队列研究的合并个体患者数据分析中，ECMO期间俯卧位的使用与ICU死亡率的显著降低无关。尽管俯卧位组的匹配患者ICU死亡率绝对下降8.4%（39.6% vs 48%），但死亡率差异并无统计学意义（p=0.072）。然而，当使用倾向性评分对患者的基线特征进行匹配时，俯卧位组患者的60天死亡率明显较低。

低容量低压通气和反复长时间俯卧位被证明可以降低中重度ARDS患者的死亡率。

尽管ECMO期间的机械通气和V-V ECMO管理的其他方面在各中心之间存在显著差异，但通常使用极低潮气量（<4 ml/kg/预测体重）和驱动压来最大程度的降低呼吸机引起的肺损伤的风险。

V-V ECMO上机后应用超保护性通气可能会导致呼吸系统顺应性下降。PP应用可能有助于维持肺复张，同时避免高气道压力。既往研究表明，在最严重的患者中观察到PP应用对患者生存的最高收益。因此，在V-V ECMO支持的患者中研究PP应用的疗效似乎是合理的。

迄今为止，尽管有合理的生理学基础，但支持ECMO期间PP使用的证据质量很低，仅来自于回顾性队列研究。这些研究给出了相互矛盾的结果，因为其中三项显示了ECMO期间PP使用与减少90天死亡率或院内死亡率之间的独立相关，而第四项研究未能显示ECMO期间PP应用对患者预后的有益影响。另一项小型队列研究发现，接受PP的ECMO患者死亡率增加，但PP仅用于难治性缺氧的抢救治疗。值得注意的是，这是唯一一项针对新冠肺炎相关ARDS患者的研究，PP的疗效尚待证明。与“传统”ARDS相比，与新冠肺炎相关的ARDS具有不同的病理生理学，导致ARDS表型具有较低的肺弹性和较低的可纳入性。因此，PP对死亡率的收益可能无法应用于新冠肺炎ARDS患者。

最近，关于ECMO期间使用PP的可用研究结果汇总在一项系统综述和meta分析中，其结果表明，在ECMO期间接受PP的患者中，死亡率降低并不显著。然而，Poon等的这项meta分析（其中还包括此次分析中纳入5项研究中的4项）是根据汇总数据进行的（即作者无法直接获得患者数据），可能会因PP应用患者与对照组之间的特征失衡而产生偏倚。相反，我们的分析是对个别患者数据进行的，因此可以调整混杂因素。个体患者数据分析可以使数据均匀化和偏倚最小化，同时增加样本量，从而提高统计能力。由于我们分析中所纳入的研究性质，我们的发现不能支持PP的常规使用。尽管如此，死亡率下降的趋势表明，V-V ECMO期间的PP应用不太可能与损伤相关。事实上，我们纳入的研究报告中，与PP相关的不良事件发生率很低。然而，需要注意的是，ECMO期间的PP是一项具有挑战性的治疗措施，在没有特定专业知识的ECMO中心进行时，可能会导致更多并发症。此外，由于需要4-6名医护人员协助进行，PP措施耗时且可能难以执行。这可能具有挑战性，尤其是在新冠疫情时代。出于这些原因，我们推测经验丰富的医疗中心更可能对于最严重的ECMO患者即表现为高度实变和肺塌陷最严重者考虑应用PP。此外，我们可能假设，在ECMO期间，预计开始并增加PP程序的应用次数（我们的研究中的中位数值为2（1-3）次，而PROSEVA试验中的应用次数平均值为4±4次）可能会对生存率带来更大的收益。

在一项探索性分析中，我们发现，在年龄较小（≤50岁）、病情较重（SOFA评分＞12分，PaO2/FiO2之比≤60 mmHg）的患者与ECMO前未出现PP的患者以及在ECMO之前机械通气持续时间较短（小于≤7天）的患者中，PP应用与较低的院内死亡率之间存在更强的相关性。这可能表明PP对死亡率较高的最急性和严重程度最高的患者有更大的收益。此外，BMI是否超过30与PP应用的收益无关。我们假设BMI<30的ECMO患者的肺部疾病可能更严重，因此与肥胖患者相比，PP患者可能受益更多，因为肥胖患者的严重缺氧可能部分继发于高胸膜压力导致的气道或肺塌陷。因此，应仔细评估该亚组的风险/收益比。

这项研究存在几项局限性。首先，仅使用基线变量进行统计校正。多元回归和倾向性评分分析没有考虑其他几个未检测的变量。数据来自5项非随机试验的研究。因此，我们不能排除临床医生决定在特定患者亚群中使用PP的情况（即选择偏倚）。然而，我们可能预计，临床医生倾向于在ECMO上机后没有改善甚至短暂恶化的患者中使用PP，而ECMO开始后氧合得到显著改善的患者更可能保持仰卧位。因此，在我们的分析中，这种潜在的偏倚可能会“对抗”PP的应用。这可能解释了俯卧位组的ECMO支持时间更长，即使我们不能排除更长的ECMO持续时间可能是由于临床医生希望重点治疗的患者的“选择”。其次，分析中纳入的研究并不同质：只有一项研究是多中心的，从两个大型“非俯卧位”ECMO中心收集了对照患者，以尽量减少选择偏倚。第三，我们的研究不能被认为是系统性研究，因为我们并未纳入所有报告在ECMO患者中使用PP的小研究和病例系列研究，且没有将结果与（匹配或不匹配）对照进行比较。第四，出院日期（或ICU出院后的死亡日期）不可用。因此，我们无法对医院生存率进行时间-事件分析。第五，在收集有关并发症的数据时，我们没有收集有关压疮和其他可归因于PP的皮肤损伤的信息。最后，我们没有收集俯卧位前后的生理数据。因此，我们并未评估氧合变化、CO2清除率和呼吸系统顺应性是否与患者预后相关。

总结

在我们汇总的个体患者数据分析中，ECMO期间俯卧位的使用与死亡率降低无关。正在进行的前瞻性随机对照试验必须评估该措施对死亡率和其他以患者为中心的预后指标的影响。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34986895/