T 细胞耐受性是维持慢性乙型肝炎 (CHB) 感染的关键驱动因素。PD-1/PD-L1 检查点轴在耐受性中起关键作用,抗体方法对该轴的抑制与乙型肝炎表面抗原的消失和慢性乙型肝炎患者的血清学转化有关。抑制 PD1/PDL1 通路最近已成为一种有吸引力的治疗策略,可恢复病毒特异性 T 细胞反应和逆转免疫耐受。
目前有七种 PD1/PDL1 抗体被批准用于癌症治疗,纳武单抗(抗 PD1)已在慢性乙型肝炎患者中显示出一些临床疗效。然而,与抗体相关的全身免疫相关不良反应限制了它们的治疗窗口,因此,需要为慢性乙型肝炎患者开发耐受性更好的 PD1/PDL1 抑制剂。
PD-L1的口服小分子抑制剂可以实现可调节的靶向接合,具有更好的组织穿透和提高疗效的潜力。
Aligos Belgium BVBA 等公司机构研究人员在本届欧洲肝病学会年会(EASL2022)上描述了旗下优化的口服 PDL1 小分子抑制剂临床前特征,旨在将 T 细胞活化定位于肝脏,从而减轻慢乙肝患者的全身毒性。
通过 AlphaLISA® 评估生化 PD1/PDL1 相互作用。使用共培养报告基因测定法测量细胞活性,其中 Jurkat T 细胞的 NFAT 活性通过表达 PDL1 的 CHO 细胞与 PD1 的结合而受到组成性抑制。在人源化 PDL1 MC38 皮下异种移植物和 AAV HBV 小鼠模型中进行体内药代动力学分析和功效评估。在来自 HBV 感染患者的 PBMC 中进行 HBV 特异性 T 细胞活化测定,并通过测量 IFNg 释放进行评估。
使用基于结构和基本原理的设计,研究人员确定了一系列口服 PDL1 小分子抑制剂。在生化分析中,先导分子抑制 PD1/PDL1 相互作用,IC50 值为 16 pM。在 PD-1/PDL1 阻断细胞测定中,这些化合物增加了 TCR 信号传导,EC50 值为 1.5 pM,与 nivolumab 的效力相似。
在小鼠中,先导分子表现出良好的口服生物利用度和高肝脏/血浆比率。当在 MC38 荷瘤小鼠中口服给药时,先导分子具有良好的耐受性。重要的是,这些化合物在这种依赖全身暴露的肿瘤模型中显示出与 durvalumab 相似的体内功效。为了测试化合物是否可以释放衰竭的 HBV 特异性 T 细胞,研究人员在存在先导化合物的情况下,用 HBV 肽抗原刺激了一名 HBV 感染患者的 PBMC(图)。ALG-093453 以剂量依赖性方式激活 HBV 特异性 T 细胞,与 nivolumab 和 durvalumab 相似或更高。
Aligos 研究人员设计了专门针对慢性乙型肝炎的口服 PDL1 小分子抑制剂。先导分子在全身模型中显示出与 FDA 批准的 PD1/PDL1 抗体相似的体外效力和体内效力,以及高肝脏/血浆暴露比率。Aligos 的 PDL1 小分子抑制剂有激活肝脏中的 HBV 特异性 T 细胞潜力,同时降低外周旁观者 T 细胞的活化。
此外,Arbutus Biopharma 公司研究人员也报告了旗下 PD-L1 抑制剂的临床前体外活性,以及体内功效和重振慢性乙型肝炎患者 HBV 特异性 T 细胞的能力。
体外活性在 Jurkat T 细胞 NFAT 报告基因检测中评估,并在表达人 PD-L1 (CHO-K1-hPD-L1) 的 CHO-K1 细胞和来自健康捐赠者的外周血单核细胞(PBMCs) 来确认 PD-L1 减少。用来自健康供体和慢性乙型肝炎患者的 PBMC 进行 T 细胞活化测定。在人全血中评估了非特异性细胞因子释放。在啮齿动物和非人类灵长类动物 (NHP) 中进行药代动力学 (PK) 评估。在 MC38 肿瘤人源化 PD-L1 和 PD-1 小鼠模型中评估体内功效。
研究评估了两种优化的 PD-L1 抑制剂化合物,它们在 NFAT 报告基因测定中介导 T 细胞的有效活化(EC50 为 13 和 18 nM)。化合物的处理通过一种新的内化机制降低了细胞表面的 PD-L1 表达,在 CHO-K1-hPD L1 和原代人骨髓细胞中 EC50 范围为 1.9-24 nM。葡萄球菌肠毒素 B 刺激的 PBMC 使用化合物治疗后,IL-2 产生的剂量反应性升高出现。
化合物治疗不会引起人全血中的非特异性细胞因子释放,支持良好的免疫安全性。PK 曲线显示啮齿动物和 NHP 的全身清除率低。在 MC38 肿瘤模型中,每天一次口服 10 和 30 mg/kg 的化合物导致肿瘤显著减少,T 细胞活化与抗 PD-L1 抗体相当。PD-L1 抑制剂在体外治疗慢性乙型肝炎患者的 PBMC,导致 HBV 特异性 T 细胞恢复活力。
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