有研究表明，阻断 PD-1/PD-L1 通路可以恢复 HBV 特异性 T 细胞功能，这会导致慢性乙型肝炎获得潜在的功能性治愈。肝炎耀斑（flares ）被认为主要是免疫介导的，并且可能与 HBsAg 降低甚至清除有关。先前研究表明，由于 PegIFN 是一种免疫调节剂，其治疗可能导致 18-24% 的慢乙肝患者出现 ALT 耀斑。然而，直接抗病毒药物 siRNA 只有不高于 6% 的患者出现 ALT 耀斑。
ASC22（恩沃利单抗）是歌礼制药旗下一款正处在临床研发阶段的可皮下注射 PD-L1抗体，在慢乙肝适应症的临床试验已经推进至Phase IIb 期阶段。
在本届2022欧洲肝病学会年会年会（EASL2022）上，北京大学第一医院等研究机构研究人员报告了慢乙肝患者皮下注射 PD-L1 抗体 ASC22 24周加核苷（酸）类似物(NAs) 治疗慢乙肝患者的 IIb 期临床试验中期分析数据，旨在了解 ALT 耀斑特征及其与 HBsAg 降低、血清清除和血清转换的关系。
这项随机、单盲、多中心 IIb 期试验在两个队列中招募了总共 149 名慢乙肝患者（HBeAg 阴性，HBsAg ≤10000 IU/ml 和 HBV DNA <20 IU/ml），接受为期 24 周的ASC22（1 或 2.5 mg/kg）和 24 周随访（NCT04465890）。
在完成 24 周 1 mg/kg ASC22 Q2W (n = 33) 或 PBO Q2W (n = 11) + NAs 治疗的患者中分析了 ALT 耀斑与 HBsAg 减少/消失之间的关系。ALT 耀斑定义为血清ALT瞬时升高水平超过基线水平的 3 倍和超过 2X ULN（正常上限）。
接受 ASC22 或 PBO 加 NAs 的患者的 HBsAg、ALT 和 AST 基线血清水平具有可比性。7 名患者的 HBsAg 降低 >0.5 log10 IU/ml，并且基线 HBsAg ≤500 IU/ml。3 名患者甚至出现 HBsAg 血清学清除（检测不到，<0.05 IU/ml）。1名 HBsAg 阴转的患者在最后一次 ASC22 给药 6 周后出现 HBsAb 血清学转换（图 1A）。
在 ASC22 组中有 5/33 (15%) 的患者观察到 ALT 耀斑，而在 PBO 组中则没有。在 HBsAg 降低 >0.5 log10 IU/ml 或 HBsAg 阴转的患者中，分别有 4/7（57%）和 2/3（67%）的患者出现 ALT 耀斑（图 1B）。在 ALT 耀斑的患者中未观察到总胆红素或直接胆红素有临床意义的变化。然而，更多的免疫相关 AEs (irAEs) 发生在 ASC22 组。最常见的 irAE 是 1 级 ALT/AST 升高和皮疹。
综上，研究认为在 ASC22 治疗期间发生的 ALT 耀斑被证明是具有临床意义的免疫反应指标，导致 HBsAg 显著降低和随后的 HBsAg 阴转/HBsAb 血清学转换。
该药 IIb 期临床试验中对病毒标志物影响的研究结果已经在去年的美肝会上有公布，感兴趣的可查看内容：AASLD2021快讯：在研新药PD-L1抗体ASC22 部分慢乙肝IIb期临床数据公布。（
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