EASL2022：HBV siRNA ALG-125755 显著持久降低 AAV-HBV 小鼠模型HBsAg

目前批准的慢性乙型肝炎疗法极少能实现功能性治愈，功能性治愈需要乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 持续阴转。在慢乙肝患者中，HBVsiRNA 已表现出显著降低 HBsAg 能力，表明其具备作为治愈性治疗方案的潜能。

本届欧洲肝病学会年会（EASL2022）上，Aligos Therapeutics 公司研究人员描述了 ALG-125755（一种 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 缀合的 siRNA）在腺相关病毒 (AAV)-HBV 小鼠功效模型中的抗病毒活性及其在大鼠和猴子中的药代动力学 (PK) 和安全性。

在 AAV-HBV 小鼠模型中，不同剂量的 ALG-125755 或载体皮下 (SC) 给药一次，每两周一次，持续 10 周（6 剂），或每月一次，持续 8 周（3 剂）。在给药和随访期间的 24 周内，收集血液和肝脏样本用于血浆 HBsAg 和乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 评估以及肝脏 ALG-125755 浓度分析。通过 LC 杂交分析血浆样品，而通过 LC MS 分析肝脏样品的 ALG-125755 浓度。对于 PK 和毒性研究，大鼠和猴子被给予单次或每周一次皮下注射 ALG 125755，并在不同时间点收集血浆、肝脏和肾脏样本，并通过 LC-MS 分析 ALG-125755 浓度。

结果显示，在 AAV-HBV 小鼠中观察到每两周和每月给药 1.5 和 5 mg/kg/剂量的 ALG-125755 对血浆 HBsAg 呈现剂量依赖性抑制。在 10 mg/kg 单剂量组和 5 mg/kg/剂量每月和每两周一次的治疗组中，在最后一次给药后 1 个月分别观察到 1.7、2.4 和 2.8 log10 IU/ml 的最大 HBsAg 降低。此外，在单剂量组和 5 mg/kg/剂量多剂量组中，HBsAg 水平的降低持续 ≥ 70 天。

血浆 HBeAg 同样以剂量依赖性方式降低，降低高达 1.2 log10 S/CO。在小鼠肝脏中观察到与药效学效应相关的 ALG-125755 剂量和给药方案依赖性暴露。在大鼠和猴子单次或重复给药后观察到 ALG-125755 的高肝脏暴露。此外，ALG-125755 在大鼠和猴子中具有良好的耐受性，分别高达 300 和 100 mg/kg/剂量，没有毒理学相关发现。

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