致力于通过编辑技术开发精准基因药物的生物技术公司 Beam Therapeutics 近日宣布，旗下多重碱基编辑平台新的临床前研究结果显示，该疗法可显著体内模型中乙肝病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）等病毒生物标志物水平并阻止病毒反弹。
该项研究由 Beam Therapeutics 与里昂 INSERM 癌症研究中心的 Fabien Zoulim 实验室合作完成，研究结果于近日的 2022 国际 HBV 会议上公布。
慢性 HBV 感染可增加发生肝硬化、肝功能衰竭或肝癌等危及生命健康问题的风险。导致慢性 HBV 感染主要由于共价闭合环状 DNA (cccDNA) 的持续存在，cccDNA 是一种独特的 DNA 结构，可潜藏在肝细胞核中而致现有治疗药物无法发挥作用。
此外，HBV DNA 也可以整合到人类基因组中，成为 HBsAg 的来源。目前可用的治疗药物可以抑制 HBV 复制，但无法彻底灭活这些 HBV 基因组元件，导致 HBV 病毒再感染和再激活持续发生。这种无法防止HBV感染反弹是治愈HBV的关键挑战。
碱基编辑器旨在将特定 DNA 碱基直接和不可逆地转化为另一个碱基，而不会引起双链断裂。在 HBV 感染细胞中，胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 可以在多个位置靶向整合的 HBV DNA 和 cccDNA 微染色体，在病毒基因组中引入精确且永久的终止密码子。这些终止密码子旨在使病毒基因沉默而不会出现染色体重排的风险，而核酸酶编辑系统可能会导致 DNA 双链断裂。
此次公布的数据建立在之前共享的体外数据基础上（查看详细内容：Beam Therapeutics 发表使用胞嘧啶碱基编辑器（CBE）灭活cccDNA临床前研究数据），这些数据证明了 HBV 靶向 gRNA 和 mRNA 编码 CBE 在 HBV DNA 中引入终止密码子的能力，从而导致相关 HBV 病毒标记物（HBsAg、HBeAg、HBV DNA, 3.5kb RNA)）的显著减少。
基于这些发现， Beam Therapeutics 在 HBV 小鼠体内模型中对该方法进行了评估，小鼠接受一剂或两剂碱基编辑制剂（mRNA 和 gRNA 配制成脂质纳米颗粒 (LNP)）、抗病毒治疗恩替卡韦或对照。研究结果表明：
此两种碱基编辑疗法给药后导致 HBsAg 持续降低 > 2 log10 IU/ml，而恩替卡韦或对照小鼠未观察到有意义的降低。
碱基编辑疗法导致血清 HBV DNA 持续减少 3 log10 copies/ml，没有观察到 HBV 病毒反弹，恩替卡韦组在给药后血清 HBV DNA 降低，但在恩替卡韦治疗停止后反弹。
总之，该项研究结果表明，碱基编辑通过引入阻止 HBV 复制和沉默病毒蛋白表达的突变有可能具备永久灭活 cccDNA 和整合 HBV DNA 的潜能。
Beam Therapeutics 总裁兼首席执行官 Giuseppe Ciaramella 博士表示，很高兴能分享这些新数据，这表明多重碱基编辑方法首次在体内模型中具备解决导致 HBV 感染的两种疾病驱动因素的能力。通过阻止病毒复制和沉默病毒蛋白表达，这种方法有可能成为全球数亿乙肝病毒感染者的潜在治愈选择。期待继续探索其在其他临床前研究中的效用。
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