Aligos Therapeutics 是一家专注于未满足病毒性感染疾病及肝脏疾病新型疗法开发的临床阶段生物技术公司，在即将召开的2022年美国肝病学会年会（AASLD2022）上，公司将公布多项研究结果，涵盖靶向乙肝病毒和非酒精性脂肪肝炎两种疾病的新药研究结果。
现将目前可获得的内容跟大伙分享如下：
第一份是关于非杂芳基二氢嘧啶（heteroaryldihydropyrimidine，HAP） I 类衣壳组装调节剂的轮廓和作用机制的探索
目前用于慢性乙型肝炎治疗的I类衣壳组装调节剂（CAMs）类药物多数属于杂芳基二氢嘧啶（HAP）类，Aligos Therapeutics 此前发布过了一款非HAP I 类CAMs ALG-005398 的数据，在 AASLD2022 上该公司再分享了两款非HAP I 类 CAMs 的数据，并探讨了它们与RG7907等HAP的差异。
研究人员使用定量PCR测定HepG2.117细胞中HBV DNA的抗病毒活性。使用电子显微镜（EM）和免疫荧光HBc染色（斑点）进行进一步表征。在AAV-HBV小鼠模型中评估体内抗病毒效果。在HepG2.117细胞和HBc过表达细胞系中研究HBc依赖性CAM1诱导的细胞死亡（CCD）。
在深入分析非HAP CAM1 化学型的过程中，研究人员发现了两种不同的生物学特征，它们也与HAP不同：A型和B型。A 型 CAM1 在EM中显示出比HAP更小的HBc聚集体大小，在免疫荧光染色中产生许多小斑点，并且在斑点（HBc聚合体）和HBV DNA抑制的EC50值之间有5-10倍的差异。相反，B型CAM1 显示出陡峭的HBV DNA抑制曲线，EM中的聚合体更大，HBc染色中的不规则斑点更大，斑点和HBV DNA的EC50值几乎相同。
与HAP相反，A型和B型化合物都缺乏与PML体的明确共定位。此外，与HAP相比，A型CAM1（如ALG-006162）具有独特的体内特性，在AAV-HBV小鼠中具有相似的HBsAg降低效力，并且在治疗结束后持续，但缺乏明显的ALT骤然升高。最近的观察结果在体外中得到了证实，与RG7907相比，A型CAM1在CCD测定中显示出高度分化的反应。
综上，研究认为非HAP CAM1（如ALG-005398和ALG-006162）具有明显不同于已知HAP CAM1s（如RG7907）的特征。它们在体内控制HBsAg减少的潜在作用机制也明显不同。由于优化的非HAP CAM1具有合适的ADME/tox谱，这是一类具有吸引力的分子，可作为慢乙肝潜在功能性治愈方案的一部分进一步开发，提供了优于HAP的潜在优势。
第二份是介绍发现用于慢乙肝和肝癌治疗的PDL1小分子抑制剂
PD1/PDL1 免疫检查点通路已成为逆转慢性乙型肝炎（CHB）免疫耐受的一个有吸引力的靶点，然而，与抗体相关的全身免疫副作用限制了其在慢乙肝中的治疗窗口，因此，需要为慢乙肝患者开发具有更好耐受性PD1/PDL1抑制剂。
研究人员设计了靶向肝脏的口服PDL1小分子抑制剂以定向活化肝脏中的T细胞，从而潜在地减轻全身毒性。
采用AlphaLISA法检测PD1/PDL1相互作用和PDL1二聚化。使用表达PD1的Jurkat NFAT荧光素酶T细胞与表达PDL1的CHO细胞共培养法测定细胞活性。在HBV感染患者的PBMC中进行HBV特异性T细胞活化试验。在C57BL/6小鼠中进行药代动力学研究，并使用皮下或肝脏植入的人源化PDL1 MC38细胞评估体内疗效。
发现的先导分子可抑制PD1/PDL1的相互作用，具有皮摩尔IC50值，并增加了具有纳米摩尔EC50值的Jurkat细胞中的TCR信号传导，其效力与nivolumab相似。
此外，先导分子激活了HBV感染患者的HBV特异性T细胞，其程度与durvalumab和nivolumab相似。
在小鼠中，先导分子表现出良好的口服生物利用度和高的肝脏/血浆比率。在携带MC38皮下xe-nografts（一种依赖于全身暴露的模型）的小鼠口服时，一种先导分子显示出与durvalumab相似的功效。相比之下，公司的先导分子在抑制MC38肝转移形成方面比durvalumab更有效。研究人员现已鉴定出了一个新的具有高肝向性（肝/组织比）的复合物系列，正在进一步评估中。
研究人员设计出了针对慢乙肝的口服PDL1小分子抑制剂。先导分子具有较高的肝/血浆活性，并且在全身模型中显示出与批准的抗体相似的体内效力，但在肝转移模型中比抗体更有效。
这些数据强烈支持通过肝靶向PDL1小分子的方法来激活肝脏中的T细胞并改善慢乙肝中PDL1阻断的治疗窗口。这些新的抑制剂在肿瘤学中也具有治疗潜力，特别是在肝癌和肝转移患者中。
第三份研究介绍了一种新型肝靶向siRNA，其对PD-L1表达的抑制或能潜在的恢复对HBV免疫应答
慢性乙型肝炎（CHB）患者中乙型肝炎病毒（HBV）感染的持续性与HBV特异性T细胞反应减弱有关。T细胞中程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的上调以及肝细胞中程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的上调被认为是主要原因。因此，抑制PD-L1表达或可恢复免疫反应并触发HBV感染肝细胞的免疫介导清除被认为是慢性乙型肝炎治疗的关键。
Aligos Therapeutics 公司研究人员使用新的稳定化学技术已经开发出了一种小干扰RNA（siRNA）平台技术，并将其应用于HBV和PD-L1 siRNA药物开发。
研究人员设计靶向小鼠和人PD-L1之间高度保守区域的 siRNA，并在 MerMade 合成器上合成具有或不具有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合的版本。通过RT-qPCR评估SNU-387细胞系中PD-L1的体外敲除。使用Poly IC诱导的C57BL/6小鼠 PD-L1表达研究药效学（PD），皮下给药（SC）GalNAc siRNA。
治疗后，选择小鼠肝脏和肾脏，并通过RT-qPCR评估PD-L1 mRNA。在使用相同小鼠的AAV-HBV小鼠研究中，通过5周皮下注射（SC）给药给予GalNAc siRNA，每周评估血清HBsAg/HBeAg/HBV DNA 和 ALT。
使用基于SNU-387细胞的分析，已确定多个具有亚纳米级PD-L1 mRNA抑制EC50值的siRNA。PD 研究结果表明，4个具有GalNAc 缀合的 siRNA 抑制 39.3% 至 61.7% 小鼠肝脏中 PD-L1 的表达，而肾脏中的PD-L1表达仅受到轻度抑制。此外，研究人员观察到反义链上带有5’磷酸模拟修饰的siRNA实现了更大的敲除。
在概念验证AAV-HBV小鼠研究中，在5周 7.5 mg/kg 用药后，一种具有 GalNAc 缀合但没有5'磷酸盐模拟修饰的先导化合物（其将肝脏中PD-L1表达抑制45.7%）显示出最大 0.9 log10（IU/mL）HBsAg下降。目前正在尝试鉴定具有更高PD-L1表达敲除效率以及更高抗HBV活性的siRNA。
研究认为，肝靶向PD-L1 siRNA治疗可恢复对HBV的免疫反应，从而清除HBV感染。
第四份研究主要介绍ALG-125755（一种GaINAc缀合siRNA）在慢性乙型肝炎功能治疗中的非临床疗效、药代动力学特征和药代动力学/药效学（PK/PD）关系
目前批准的慢性乙型肝炎疗法极少能实现功能性治愈，功能性治愈需要乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 持续阴转。在慢乙肝患者中，HBV siRNA 已表现出显著降低 HBsAg 能力，表明其具备作为治愈性治疗方案的潜能。
ALG-125755 是 Aligos Therapeutics 公司开发用于慢性乙型肝炎治疗的一种 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 修饰的 siRNA疗法药物，旨在实现慢乙肝功能性治愈所需的持续血清 HBsAg 阴转。
研究人员在感染HBV基因型D的HepG2.2.15细胞中进行了 ALG-125755 及其代谢物 ALG-126144 的测试。分别在猴子中以 1.5 mg/kg 的单剂量短时静脉输注、大鼠中以 5mg 至 15 mg/kg 的单剂量皮下（SC）注射或猴子中以10至100 mg/kg/剂量每周一次共6周 SC 以获得药代动力学（PK）参数。
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